百泽安异议处理合集

百泽安异议处理合集,CONTENTS,Q1：替雷利珠单抗有什么副作用？会不会规避已上市产品的一些副作用？,3,品牌相关：Q1,安全性问题,要点,4,PD-1抑制剂常见免疫性相关事件的发生率低，多为1-2级；常见与治疗相关死亡发生较罕见；,替雷利珠单抗一般不良反应发生率低，轻微，多为1-2级；免疫相关性不良事件发生率少见；,替雷利珠单抗暂未发现其他抗PD-1/PD-L1抗体报道的多种免疫相关性不良反应，如血管与淋巴管类疾病、心脏器官疾病、免疫系统疾病、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病、各类神经系统疾病、皮肤及皮下组织类疾病、血液及淋巴系统疾病等，提示其可能规避这些事件发生风险。,安全性问题,MartinsF,etal.NatRevClinOncol.2019Sep;16(9):563-580.,免疫检查点抑制剂常见免疫相关不良事件多为1-2级,5,安全性问题,品牌相关：Q1,MartinsF,etal.NatRevClinOncol.2019Sep;16(9):563-580.,免疫检查点抑制剂常见与治疗相关死亡发生率较低,6,安全性问题,品牌相关：Q1,替雷利珠单抗说明书,BGB-A317-203研究中发生率5%的不良反应,BGB-A317-001,BGB-A317-102，和BGB-A317-203研究中的免疫相关性不良反应发生情况,3项临床研究（BGB-A317-001N=451,BGB-A317-102N=300，和BGB-A317-203N=70）共821例受试者的安全性信息表明使用替雷利珠单抗免疫相关性不良反应发生率较低，包括：免疫相关性肺炎（2.9%）、免疫相关性结肠炎（1.1%）、免疫相关性肝炎（1.8%）、免疫相关性肾炎（0.2%）、免疫相关性内分泌疾病甲状腺功能减退（7.4%）、甲状腺功能亢进（3.4%）、其他甲状腺疾病（0.6%）、肾上腺皮质功能不全（0.2%）、1型糖尿病（0.4%）、免疫相关性皮肤不良反应（6.6%）、免疫相关性胰腺炎（0.1%）、免疫相关性心肌炎（0.2%）、其他免疫相关性疾病（1%）。其他不良反应包括输液反应（7.6%）,替雷利珠单抗一般不良反应轻微，多为1-2级；免疫相关性不良事件发生率低,7,安全性问题,品牌相关：Q1,使用替雷利珠单抗暂未发现其他PD-1抑制剂报道的多种不良事件,3项临床研究（BGB-A317-001N=451,BGB-A317-102N=300，和BGB-A317-203N=70）共821例受试者的安全性信息表明，使用替雷利珠单抗暂未发现其他抗PD-1/PD-L1抗体报道的（1%）多种免疫相关性不良反应，包括：,替雷利珠单抗说明书,各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：多发性肌炎、横纹肌溶解症、运动功能障碍；,血管与淋巴管类疾病：血管炎、全身炎症反应综合征；,心脏器官疾病：心包炎、心肌梗死；,眼器官疾病：特发性葡萄膜大脑炎、角膜炎、虹膜炎；,免疫系统疾病：实体器官移植排斥反应、肉状瘤病、移植物抗宿主病；,皮肤及皮下组织类疾病：史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症、类天疱疮、银屑病、多形性红斑、剥脱性皮炎；,各类神经系统疾病：脑炎、脑膜炎、脊髓炎、脑膜脑炎、神经炎、格林巴利综合征、脱髓鞘、肌无力综合征、风湿性多肌痛症、神经麻痹、自身免疫性神经病变（包括面部及外展神经麻痹）；,血液及淋巴系统疾病：溶血性贫血、血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、组织细胞增生性坏死性淋巴结炎、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症。,8,安全性问题,品牌相关：Q1,Q2：患者使用百泽安发生免疫相关不良反应时应该如何处理？,9,品牌相关：Q2,安全性问题,品牌相关：Q2,百泽安药品说明书,实验室检查异常主要为1/2级，最常报道检查异常为白细胞计数降低,根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停药，不建议调整剂量：,不良反应主要为1/2级，最常报道的不良事件为发热,具体不良反应及处理方式见后附表,大部分2级以及某些特定的3级和4级免疫相关性不良反应需暂停给药。4级及某些特定的3级免疫相关性不良反应需永久停药。,Q2、患者使用百泽安发生免疫相关不良反应时应该如何处理？,10,安全性问题,品牌相关：Q2,百泽安药品说明书,Q2、百泽安发生免疫相关的不良反应，应该如何处理？,11,安全性问题,品牌相关：Q2,百泽安药品说明书,Q2、百泽安发生免疫相关的不良反应，应该如何处理？,12,安全性问题,品牌相关：Q2,Q3：请问针对替雷利珠单抗的不良反应是否有针对性解决方案？,13,安全性问题,品牌相关：Q3,要点,14,替雷利珠单抗不良事件可控且可逆，相关处理对策可参见以下指南/文献,安全性问题,ESMO临床实践指南美国癌症免疫治疗协会（SITC）NCCN指南柳叶刀肿瘤学免疫治疗毒性的管理免疫检查点抑制剂相关毒性管理免疫相关性毒性管理严重和/或难治性免疫检查点抑制剂不良事件的治疗新观点,多权威指南/文献发布PD-1抑制剂治疗毒性处理方案，替雷利珠单抗不良事件可控且可逆，处理参见以上指南/文献,PD-1抑制剂对抗肿瘤具有良好效果，但相关不良事件也可能造成不可挽回的后果。因此，多权威指南/文献发布了其相关处理对策。替雷利珠单抗不良事件可控且可逆，处理对策可参见以下指南/文献,HaanenJBAG,etal.AnnOncol.2018Oct1;29(Suppl4):iv264-iv266.PuzanovI,etal.JournalforImmunoTherapyofCancer,2017,5(1):95.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology：ManagementofImmunotherapy-RelatedToxicities（Version2.2019）MartinsF,etal.LancetOncol.2019Jan;20(1):e54-e64.,15,安全性问题,品牌相关：Q3,Q4：PD-1肝炎的发生率这么高，患者会不会因为不良反应而增加致死风险？,16,安全性问题,品牌相关：Q4,要点,17,单用PD-1抑制剂并未发生因肝炎死亡事件；因肝炎死亡事件仅发生于PD-1抑制剂与CTLA-4抗体联合用药，不足以说明PD-1抑制剂治疗中肝炎的发生会增加患者死亡风险。,既往研究表明，单用PD-1抑制剂肝炎发生率低，多为1-2级；但PD-1抑制剂与CTLA-4抗体联合用药肝炎发生率高达1/3，3-4级肝炎发生率高达1/4；,安全性问题,MartinsF,etal.NatRevClinOncol.2019Sep;16(9):563-580.,单用PD-1抑制剂肝炎发生率低，多为1-2级,18,红框内为PD-1抑制剂常见免疫性相关肝炎的发生率,除CheckMate214研究，与CTLA-4抗体联合治疗中肝炎发生率高外，其余PD-1抑制剂肝炎发生率均较低,安全性问题,品牌相关：Q4,MartinsF,etal.NatRevClinOncol.2019Sep;16(9):563-580.,红框内出现肝功能衰竭相关死亡事件中均有CTLA-4抗体（Ipilimumab）的参与,CheckMate067和CheckMate214为PD-1抑制剂（nivolumab）与CTLA-4抗体（Ipilimumab）联合用药,其他PD-1抑制剂使用途中均未发生此现象,不足以说明PD-1抑制剂治疗中肝炎的发生会增加患者死亡风险,没有足够证据表明PD-1抑制剂免疫相关性肝炎会增加患者死亡风险,19,安全性问题,品牌相关：Q4,Q5：TKI+PD1联合用药还会担心有严重irAE发生,20,安全性问题,品牌相关：Q5,Q5：TKI+PD1联合用药还会担心有严重irAE发生,21,TKI+PD1联合用药的irAE发生率较PD1单药更高，且发生时间会更早.,建议尽早使用免疫治疗，且要选择ECOGPS评分好，CP分级好（A-B7级）的患者使用免疫治疗,irAE处理可参考相关指南，需要密切随访，尽早干预,安全性问题,品牌相关：Q5,WangDY,etal,FatalToxicEffectsAssociatedWithImmuneCheckpointInhibitors：ASystematicReviewandMeta-analysis,JAMAOncology,2018.,22,112项研究，19217例患者ICI相关死亡率分析PD-1抑制剂：0.36%PD-L1抑制剂：0.38%CTLA-4抑制剂：1.08%PD-1/PD-L1+CTLA-4抑制剂:1.23%,联合用药较单药治疗的死亡率更高,联合用药较单药治疗的毒性发生率更高,联合用药较单药治疗的毒性发生率和死亡率更高,安全性问题,品牌相关：Q5,Sznol.JCO.2017;35:3815Weber,JeffreyS.,etal.JournalofClinicalOncology35.7(2016):785-92.Haanen,Jbag,etal.AnnOncol28.suppl_4(2017):iv119-iv42.WangDY,etal,JAMAOncology,2018.,23,大多数irAE在治疗开始后数周到3个月内出现，联合治疗irAE发生时间更早,安全性问题,品牌相关：Q5,PostowMAetal.J.NewEnglandJournalofMedicine,2018,378(2):158-168.,irAEs相关的临床管理指南,24,安全性问题,品牌相关：Q5,irAEs常规处理流程,S.Champiat,etal.AnnalsofOncology.2016;27(4):559-574,25,预防,监测,预期,检测,知悉免疫不良反应毒性谱识别免疫相关危险因素告知患者及其医护人员,基线检查治疗期间随访治疗后随访,不良反应缓解曲线复发是否会发生免疫抑制并发症,基线值=参照值阻止irAE继续发生时刻警惕该不良反应是不是免疫相关不良反应,根据患者基本情况对症治疗，并要思考以下问题：是否需要停止免疫治疗？是否是器官特异性的不良反应是否需要使用糖皮质激素？是否需要使用其他免疫抑制药物？,治疗,安全性问题,品牌相关：Q5,irAEs治疗原则,大部分irAEs可以通过暂停给药皮质类固醇激素得以控制，且可以逆转,*CTCAEs(commonterminologycriteriaforadverseevents)*如仅表现为皮肤或内分泌症状，免疫治疗可继续S.Champiat,etal.AnnalsofOncology.2016;27(4):559-574,26,安全性问题,品牌相关：Q5,27,irAEs管理要点：规范化个体管理和早期管理至关重要,指南并不意味着生搬硬套的机械执行，要根据具体情况具体分析与处理，因为不同的瘤种、不同的患者、不同的疾病阶段，以及单一用药或联合用药中，可能发生的免疫治疗相关不良反应都不同，所以必需按照实际情况，进行个体化处理。,规范化，个体化：,早期干预非常重要，譬如患者出现免疫性肺炎早期表现，可能只需少量激素就可很好控制，如果等到出现严重呼吸困难，需要使用呼吸机治疗时再进行处理就会很困难。所以早期发现不良反应，并进行早期处理可将irAE的损害降至最低。,早期干预：,安全性问题,品牌相关：Q5,28,Q6：替雷利珠单抗停药后还能继续治疗吗？,A：替雷利珠单抗治疗出现轻度至中度症状的2级AEs或重度或危及生命的3级/4级AEs时需要暂停用药，对症处理，直至毒性恢复到1级，则重新开始替雷利珠单抗治疗。如果替雷利珠单抗治疗出现疾病进展，那就要遵照临床医生的进一步处方建议来具体操作。但替雷利珠单抗的AE多为1-2级。,安全性问题,品牌相关：Q6,Q7：近期听说，卡瑞利珠单抗具有独特的药理学特征和不良反应谱，因此综合疗效更佳？,29,竞品机制,品牌相关：Q7,要点,卡瑞利珠单抗较低的IC50和EC50值不能证明其抗肿瘤疗效更好，需结合多项指标综合考虑有研究指出IC50并不是药物亲和力的直接指标比较PD-1单抗治疗r/rcHL、肺癌的缓解率临床试验数据发现，卡瑞利珠单抗并未超越其他PD-1单抗,卡瑞利珠单抗的药理学特征和不良反应谱不能证明其综合疗效更佳,PD-1单抗的半衰期与irAE发生无相关性，卡瑞利珠单抗较短的半衰期不能证明其更安全卡瑞利珠单抗免疫相关不良事件的发生率并不低于其他PD-1单抗相反，卡瑞利珠单抗反应性甲状腺功能异常和肝炎发生率更高,30,竞品机制,有研究指出IC50并不是药物亲和力的直接指标,R.K.Sharma,etal.Vol.1IssueIV,November2013ISSN:2321-9653I.,Ki才是抑制剂结合的亲和力，IC50为抑制剂的功能强度,IC50不是药物亲和力的直接指标,31,竞品机制,品牌相关：Q7,PD-1单抗药物的作用与多项指标相关,PD-1单抗药物的作用与其结构特点（Fc、Fab段等特征）、PD-1配体表达、免疫原性和免疫耐受等多项指标相关,ArlauckasSP,etal.SciTranslMed.2017May10;9(389).Merelli,etal.2014;Pardoll.2012王一唯,等.现代免疫学,2016(06):62-65.,32,竞品机制,品牌相关：Q7,SongYetal,Leukemia.2019Sep13.LancetHaematol.2019Jan;6(1):e12-e19ClinCancerRes.2019.pii:clincanres.1680.,33,PR,CR,ORR,ORR(%),PD-1单抗治疗r/rcHL的缓解率（非头对头比较）,卡瑞利珠单抗治疗r/rcHL的缓解率并未超越其他PD-1单抗,Blood.2019Aug13.pii:blood.2019000324.JClinOncol.2019Aug10;37(23):1997-2007.,%,竞品机制,品牌相关：Q7,卡瑞利珠单抗治疗晚期肺癌的ORR未超越其他PD-1单抗,ZhijieWang,etal.CSCO2018B.Hanetal.P1.04-02PresentedatWCLC2019.C.Zhouetal.OA04.03.PresentedatWCLC2019.,PD-1单抗治疗晚期肺癌的ORR（非头对头比较）,GandhiL.etal.NEnglJMed.2018May31;378(22):2078-2092.HellmannMDetal,NEnglJMed2018;378:2093-2104,34,竞品机制,品牌相关：Q7,安全性分析集：纳武N=2578，帕姆N=3830，特瑞N=598，信迪利N=540，卡瑞利珠N=986,各PD-1单抗irAE发生比例非头对头比较,卡瑞利珠单抗免疫相关不良事件的发生率并不低于其他PD-1单抗,PD-单抗半衰期短与不良反应相关性缺少科学支撑，片面比较没有意义相比其他PD-1单抗，未看到卡瑞利珠单抗免疫相关不良事件（irAE）及严重irAE发生率更低相反，反应性甲状腺功能异常和肝炎发生率还更高,Reference:各产品中文版说明书,各PD-1单抗严重irAE发生比例非头对头比较,35,竞品机制,品牌相关：Q7,Q8：据CSCO最新信息，听说卡瑞利珠单抗的血管瘤是其疗效起效的标志？,36,竞品机制,品牌相关：Q8,要点,免疫检查点抑制剂通过阻断T细胞的PD-1与PD-L1结合发挥临床疗效。毛细血管增生症是由于意外激活血管内皮细胞的VEGFR2通路造成，两者之间没有直接关系,卡瑞利珠单抗的血管增生症不是疗效起效的标志，相反，血管增生症增加患者负担,卡瑞利珠单抗使用期间反应性毛细血管增生症的发生率高达97.3%，给患者带来巨大危害：合并出血风险高，可继发感染，严重者甚至死亡,37,竞品机制,PD-1/PD-L1作用通路：T细胞,VEGFR2激活通路：血管内皮细胞,PD-1起效机制与毛细血管增生症的发生没有直接关系,免疫检查点抑制剂是通过阻断T细胞的PD-1与PD-L1结合来发挥临床疗效的。毛细血管增生症是由于意外激活血管内皮细胞的VEGFR2通路造成的。这两者之间没有直接关系相反，激活VEGFR2通路可能会导致肿瘤血管快速增长，疾病进展更快,FinlayWJJ,etal.Anti-PD1SHR-1210aberrantlytargetspro-angiogenicreceptorsandthispolyspecificitycanbeablatedbyparatoperefinementMAbs.2019.GoelHL,etal.NatRevCancer.2013.AnsellSM.ClinCancerRes.2017Apr1;23(7):1623-1626.,38,竞品机制,品牌相关：Q8,反应性毛细血管增生症合并出血风险高，可继发感染，严重可致死,卡瑞利珠单抗的HL研究中RCCEP发生率高达97.3%，总体发生率高达74.1%RCCEP对临床治疗危害：合并出血15.1%；合并感染0.9%严重RCCEP危及患者生命，严重者甚至致死即使低级别RCCEP也存在出血风险，使临床治疗更为复杂，为护理带来极大不便,RCCEP：反应性毛细血管增生症卡瑞利珠单抗产品说明书,39,竞品机制,品牌相关：Q8,Q9：紫衫或白紫联合免疫治疗NSCLC有数据表明没有差别，公司怎么解读？,40,临床研究异议,LC：Q9,要点,41,Keynote407研究结果提示：对比免疫治疗联合紫杉醇或白蛋白结合紫杉醇的方案，PFS无显著差异而在紫杉醇组到达中位OS时，白蛋白结合紫杉醇组还未到达中位OS综合考量，免疫治疗联合白蛋白紫杉醇的获益更好,临床研究异议,鳞NSCLC，帕博利珠单抗紫杉醇/白蛋白紫杉醇的PFS无显著差异,KEYNOTE407研究是一项卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇帕博利珠单抗一线治疗晚期肺鳞癌的III期研究,Paz-AresLetal.JClinOncol2018;36(15_suppl):abstr105.,帕博利珠单抗+紫杉醇+卡铂,帕博利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂,42,临床研究异议,LC：Q9,帕博利珠单抗+紫杉组中位OS为14个月，而帕博利珠单抗+白紫组还未达到中位OS,Paz-AresLetal.JClinOncol2018;36(15_suppl):abstr105.,帕博利珠单抗+紫杉醇+卡铂,帕博利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂,鳞NSCLC，帕博利珠单抗联合白蛋白紫杉醇的OS获益更多,43,临床研究异议,LC：Q9,Q10：BGB-A317-206的研究不良反应事件那么大，在临床使用会不会对病人使用感受受到影响?,44,安全性异议,LC：Q10,要点,45,安全性异议,BGB-A317-206研究并未报道出现因治疗相关事件而死亡。,BGB-A317-206研究，除1例患者出现致命性的心肌炎/肌炎，其余不良反应可控、可逆转，通过改变化疗剂量或剂量暂停替雷利珠单抗得以缓解；,/record/172736/abstract,发生率15%的3级及以上AE有：中性粒细胞减少（n=25）和贫血（n=9）；,而发生例数2例患者的免疫相关性不良事件包括：三碘甲状腺原氨酸降低、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退和发热（各2例）；,鳞状非小细胞肺癌A队列中有1例患者在治疗一个周期后出现致命性的心肌炎/肌炎。,BGB-A317-206研究（n=54）截止2018年10月15日安全性数据：,除致命性肌炎/心肌炎，通过改变化疗剂量或剂量暂停替雷利珠单抗，其他AE被认为是可控和可逆转，得以缓解,仍然可认为替雷利珠单抗联合含铂化疗方案治疗晚期肺癌患者耐受性良好，并未对患者造成不可逆的严重后果,BGB-A317-206研究不良反应可控、可逆转，使用替雷利珠单抗安全且可控,46,安全性异议,LC：Q10,Q11：替雷利珠单抗NSCLC二期临床研究看到的转氨酶升高发生率较高，是不是提示替雷对肝损害比较大？,47,安全性异议,LC：Q11,要点,48,安全性异议,众多因素均会导致转氨酶升高。例如，饮酒、熬夜、过度疲劳以及部分药物等均会导致导致转氨酶血清浓度升高。同时，如果剧烈运动、心肌炎症、骨骼肌损伤等非肝细胞损伤，也可导致其血清浓度有所升高；,PD-1使用中若出现转氨酶升高现象，需密切监视，警惕肝炎的发生。,替雷利珠单抗治疗中国NSCLC患者的/期临床研究结果发现约1/4患者出现转氨酶升高现象，这并不能证明替雷利珠单抗对肝的损害大。既往研究表明，使用替雷利珠单抗肝炎的发生率仅1.8%；,朱本浩.家庭医学：上半月,2007(3):41-41.王建华.生活与健康,2001(8):3-3.2018WCLCmetting.Abstract.,替雷利珠单抗治疗中国NSCLC患者的/期临床研究（CTR20160872）初步结果（数据截至2018年5月11日）显示，26%的患者出现转氨酶升高。这并不意味着替雷利珠单抗对肝的损害大,注：非病理性原因导致的转氨酶升高，一般不会超出正常值的两倍。例如谷丙、谷草转氨酶的数值会维持在80IU/ml以内，如果两者多次检查超出100IU/ml，多数是肝炎导致,众多因素均会导致转氨酶升高，CTR20160872研究中仅转氨酶升高并不意味着替雷利珠单抗对肝的损害大,转氨酶并非只存在于肝细胞内，导致肝细胞损伤也并非都是肝炎因素。,49,安全性异议,LC：Q11,既往研究表明，使用替雷利珠单抗肝炎的发生率很低，仅1.8%,3项临床研究（BGB-A317-001N=451,BGB-A317-102N=300，和BGB-A317-203N=70）共821例受试者的结果表明：,替雷利珠单抗说明书,经处理后15例中7例（46.7%）患者缓解,仅15例（1.8%）发生免疫相关性肝功能异常，其中1级为1例（0.1%），2级为6例（0.7%），3级为8例（1.0%）,50,安全性异议,LC：Q11,Q12：HCC的PD1疗效不如预期，PD1单药治疗仅观察到疗效评估为SD的患者，未观察到CR/PR患者,51,临床研究异议,HCC：Q12,52,多项研究均显示免疫单药ORR均高于既往靶向治疗，百泽安二线治疗晚期HCC患者ORR达18.8%,PD1单药治疗晚期HCC，ORR约为13-20%，目前仅观察到SD患者，可能是因为病例数不够多，建议观察更多的病例,免疫治疗疗效会随着晚期HCC患者治疗线数增加而下降（百泽安二线治疗ORR达18.8%，三线及后线治疗ORR达9.4%），且易增加严重irAE发生率，建议尽量将免疫治疗尽早使用,临床研究异议,HCC：Q12,Q12：HCC的PD1疗效不如预期，PD1单药治疗仅观察到疗效评估为SD的患者，未观察到CR/PR患者,免疫单药ORR均高于既往靶向治疗，替雷利珠单抗二线治疗ORR与其他PD-1单抗相当,1:CM459;2:REFLECT;3:GO30140;4:REACH-2;5:RESORCE;6:CELESTIAL;7:KN224;8:KN240;*SHR1210-HCC-II;#:BGB-A317-001;$:BGB-A317-102,53,临床研究异议,HCC：Q12,一线单药对比,二线单药对比,ORR,ORR,OS，m,OS，m,Q13：TKI+PD1联合治疗HCC，仅观察到疗效评估为SD的患者，未观察到CR/PR患者,54,临床研究异议,HCC：Q13,Q13：TKI+PD1联合治疗HCC，仅观察到疗效评估为SD的患者，未观察到CR/PR患者,55,多项研究提示免疫联合治疗的ORR较免疫单药进一步提升，目前百泽安也有联合抗血管生成药物的研究布局,TKI+PD-1联合治疗晚期HCC，ORR约为20-35%，目前仅观察到SD患者，可能是因为病例数不够多，建议观察更多的病例,免疫治疗疗效会随着晚期HCC患者治疗线数增加而下降（百泽安二线治疗ORR达18.8%，三线及后线治疗ORR达9.4%），且易增加严重irAE发生率，建议尽量将免疫治疗尽早使用,临床研究异议,HCC：Q13,免疫联合治疗：“冷肿瘤”转变成“热肿瘤”，突破现有治疗瓶颈,免疫联合治疗的ORR较免疫单药进一步提升,1.PadmaneeSharmaetal,Cell,2015(161):205-2142.KudoM.WorldJGastroenterol.2019Feb21;25(7):789-807.3.PishvaianMJ，etal.2018ESMO.LBA26,56,4.KEYNOTE-524研究，2019AACR5.XuJ,etal.ClinCancerRes.2019Jan15;25(2):515-523.,56,免疫联合治疗与免疫单药治疗ORR对比(RECISTv1.1),临床研究异议,HCC：Q13,相比免疫单药治疗，免疫联合治疗疗效有所提升,57,一线联合治疗对比一线单药治疗,二线联合治疗对比二线单药治疗,ORR,ORR,DCR,DCR,3级TRAE,OS,m,临床研究异议,HCC：Q13,Treg-regulatoryTcellsMDSC-MyeloidderivedsuppressorcellsDC-dendriticcells,58,Sitravatinib：一种新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂,Sitravatinib与Tislelizumab联合治疗的作用机制,临床研究异议,HCC：Q13,研究目的:在中国肝癌、胃癌患者中探寻Sitravatinib单药以及Sitravatinib与Tislelizumab两药联合的安全性及抗肿瘤活性,Dataonfiles,59,计量递增期按照“3+3”原则进行研究设计进一步的剂量递增与剂量递减可用于探寻HCC或GC受试者中单药或联合用药的PK相关数据.主要终点:剂量递增期:安全性与耐受性数据,推荐应用于剂量扩展期的药物剂量（recommendphase2dose,RP2D）,PK剂量扩展期:初步的抗肿瘤活性,BGB-900-104研究：一项I/II期研究探寻Sitravatinib在肝癌及胃癌/胃食道交界处癌中单药、联合替雷利珠单抗的安全性与疗效,临床研究异议,HCC：Q13,60,Q14：目前O药和K药在HCC的III期研究都失败了？替雷利珠单抗这项研究（208）会不会也失败？,A：208研究是一项单臂的、验证替雷利珠单抗作为二线及二线以上治疗不可切除肝细胞癌患者的有效性和安全性的研究，与O药CM459研究和K药KN240研究设计完全不同。208研究结果预计2020年公布，待研究结果公布会第一时间跟大家分享。,临床研究异议,HCC：Q14,Dateonfile.,61,主要终点：独立评估委员会（IRC）评价的ORR次要终点：研究者评价的ORR，IRC和研究者评价的DoR、PFS、DCR、CBR，IRC评价的OS,患者生活质量QoL，以及安全性和耐受性,该研究是一项正在进行的全球、多中心、II期研究验证替雷利珠单抗作为二线及二线以上治疗用于不可切除肝细胞癌患者的有效性和安全性全球范围计划入组228例受试者，中国大陆计划入组140例,BGB-A317-208研究：替雷利珠单抗治疗晚期HCC的II期临床研究,HCC：Q14,临床研究异议,KEYNOTE-240研究,该研究失败的两大原因：1、统计方案设计不合理；2、安慰剂组相比其他研究获得了更佳的管理和后续治疗,2019ASCOAbstract,62,HCC：Q14,临床研究异议,Checkmate-459研究：未达到优效性统计学假设,免疫检查点抑制剂单药治疗为晚期HCC患者带来了一定的生存获益，但在疗效方面仍然有可提升的空间,a根据盲态独立中心评估(RECISTv1.1)，定义为CR+PR;b定义为CR+PR+SD+非CR/非PDYauT,etal.2019ESMOAbstractLBA1.,63,主要入组标准组织确认HCC(不适合手术或局部治疗，外科和/或局部治疗后进行性疾病）对于肝癌局部治疗后进展的患者，局部治疗必须在筛选前4周完成Child-PughAECOG0-1,主要终点OS、TTP(RECISTv1.1)次要终点ORR、PFS、PD-L1表达,21个国家地区125家中心分层：病因，血管侵袭和或肝外转移，区域无感染HCC组，HBV-HCC组或HCV-HCC组,HCC：Q14,临床研究异议,64,Q15：301研究为什么不做一个优效性的研究，而是非劣效性的研究？感觉对百泽安有点不自信!,A：301研究除了设计非劣效性的主要研究终点，同时设计了优效性的探索性研究终点，该研究结果出来时会及时和大家分享，并详细解读研究结果,临床研究异议,HCC：Q15,65,Q16：301研究是一项百泽安对比索拉非尼一线治疗晚期HCC的临床研究，这个研究是否会像Checkmate459研究那样得到阴性结果？,A：两项研究虽然都是PD-1头对头对比索拉非尼一线治疗晚期肝癌的研究，但是两项研究有一个很大的不同之处，就是统计学假设方面：CM459是一项优效性研究，而301研究是一项非劣效性研究。从CM459研究结果来看，O药组不论在PFS还是OS方面都有延长获益的趋势，如果CM459研究改成非劣效性研究，有可能就能得到阳性结果,临床研究异议,HCC：Q16,BGB-A317-301研究：替雷利珠单抗一线治疗晚期HCC的III期临床研究,Dateonfile.,66,该研究是一项正在进行的全球、多中心、随机、开放标签III期研究比较替雷利珠单抗和索拉非尼作为一线治疗用于不可切除肝细胞癌患者的有效性和安全性,入组标准BCLC分期：B或C期Child-pughA级在局部-区域治疗后出现疾病进展或不适合局部-区域治疗未接受过全身治疗没有涉及门静脉主干的肿瘤癌栓ECOG评分：0-1分,N=640,1:1随机分组,直至不可接受的毒性或疾病进展*,*根据研究者的意见，患者在疾病进展后，在方案定义的情况下可以继续接受治疗,按以下5个分层因子分层：大血管浸润（有vs无）；肝外扩散（有vs无）；ECOG（0vs1）；病因（丙型肝炎病毒vs其它（包括乙型肝炎病毒）；地区（除日本外的亚洲vs日本vs世界其它地区）,主要终点：比较BGB-A317和索拉非尼的OS（非劣效性研究）次要终点：比较由BRIC和研究者评价的ORR、PFS、DOR、TTP比较由BIRC和研究者评价的DCR和CBR比较健康相关生活质量（HRQoL）比较安全性和耐受性,来自中国大陆、台湾、日本、美国和欧盟的约640名患者约100个国际中心,HCC：Q16,临床研究异议,67,临床研究异议,HCC：Q17,BGB-A317-001：百泽安治疗经治晚期肝细胞癌患者的IB期数据,数据截止到2018年8月31日DevaS,etal.Presentedat2018ESMO-IO.dataonfile,68,HCC：Q17,临床研究异议,研究结果：总体人群的缓解率,dataonfileDatacutoffdate:8/31/2018,69,HCC：Q17,临床研究异议,研究结果：百泽安二线治疗晚期HCC患者ORR达18.8%,ORR=CR+PR;DCR=CR+PR+SD.Abbreviations:CR,completeresponse;DCR,diseasecontrolrate;NE,notevaluable;ORR,objectiveresponserate;PD,progressivedisease;PR,partialresponse;SDstabledisease.dataonfile，Datacutoffdate:8/31/2018,70,*Twopatients(1SD,1NE/missing)whoreceivedadjuvant/ornew-adjuvantanti-cancertreatmentonlyarenotincludedinthe2L/3Lcolumns,HCC：Q17,临床研究异议,研究结果：3-4级不良反应发生率低,dataonfile，Datacut-offdate:31-Aug-2018,71,HCC：Q17,临床研究异议,BGB-A317-102：百泽安在中国晚期实体瘤患者中的I/II期研究,72,替雷利珠单抗200mgQ3W*,替雷利珠单抗(A)200mgQ3W*,替雷利珠单抗(B)200mgQ3W*,RP2D,I期剂量验证,I期PK子研究,II期适应症扩展*,HCC组近95%患者伴有肝炎感染，89%为二线或后线治疗患者,*在剂量验证研究中,入组36例受试者,以评估DLT和RP2D;如果未发现DLT,该队列将扩展至20例受试者.*在适应症扩展期,每组入组约20例受试者.对于入选困难的肿瘤,申办方可提前终止受试者入选.*在PK子研究中,计划入组48例受试者(每组24例),以接受两种生产工艺后入规模的替雷利珠单抗治疗.缩略语:DLT,剂量限制毒性;dMMR,缺陷性错配修复;MSI-H,微卫星高度不稳定;PK,药代动力学;Q3W,每3周一次;RP2D,推荐的II期剂量.,HCC：Q17,临床研究异议,研究结果：HCC组缓解情况和总生存期,a持久性SD表示疾病稳定16周。在前12个月内，通过反射学影像每9周进行一次疾病评估，此后每12周进行一次。缩略语：BOR，最佳总体缓解；CI，置信区间；DCR，疾病控制率；ORR，客观缓解虑；RECIST，实体瘤疗效评价标准,73,肝细胞癌组ORR达17%，未达到中位总生存期，且肿瘤得到控制的患者比进展的患者6个月生存期明显增加,HCC：Q17,临床研究异议,74,Q18：针对C期TACE患者，TACE+PD-1这种联合治疗模式没有数据报道，我不会尝试，我会考虑TACE+TKI治疗模式,A：主任，您的这种顾虑是对的，目前确实暂无TACE+PD-1的研究数据公布，不过已有多家公司启动了TACE+PD-1的临床研究，相信陆续会有很多数据出来，不过这也从另一个方面反应了研究者对TACE+PD-1联合治疗模式的兴趣及信心。我最近也查阅了一些相关资料，文献显示TACE这类局部治疗可导致肿瘤细胞的缺血和坏死，刺激肿瘤相关抗原和新抗原从癌细胞释放到血液中，从而增强免疫检查点抑制剂的疗效，与PD-1联合，有协同作用。除此之外，多项研究证明PD-1单药治疗不论是疗效还是安全性都比TKI单药好，您可以考虑对生活质量要求比较高的患者尝试TACE+PD-1治疗。,临床研究异议,HCC：Q18,IarrairaeguiM,etal.ClinCancerRes.2018Apr1;24(7):1518-1524.cell2015Apr9;161(2):205-14ESMOOpen.2018Dec10;3(Suppl1):e000455.,75,局部治疗（如放疗、TACE、RFA等）可影响肿瘤微环境，增强免疫检查点抑制剂的疗效,IO+局部治疗的作用机制,1,2,3,4,5,局部部治疗可导致肿瘤细胞的缺血和坏死，从而刺激肿瘤相关抗原和新抗原从癌细胞释放到血液中,肿瘤相关抗原和新抗原被抗原呈递细胞（APC）摄取，并在共刺激分子的作用下呈递给T细胞,T细胞识别APC上的抗原后，被激活并发挥效应,同时，活化的T细胞表面抑制性分子也表达上调，如CTLA-4和PD-1,免疫检查点抑制剂（CPI）可阻断这个过程，从而促进T细胞杀死肿瘤细胞和记忆T细胞的产生,HCC：Q18,76,Q19：使用PD-1治疗，不良反应发生率还挺高的，而且还挺难处理的，我用的几例PD-1，患者都出现了不同程度的毛细血管增生症，手上、腿上都是红点点，看着挺吓人的，患者和家属也很担心这种不良反应该如何处理。我整体感觉PD-1安全性不太好,A：出现不良反应，确实是听揪心的，不过您刚提到的毛细血管增生症，这个是某种PD-1单抗特有的不良反应，不是PD-1单抗普遍存在的不良反应，你可以选择一个高效低毒的PD-1单抗，比如我们的百泽安，从我们现有的临床数据来看，百泽安不论治疗哪个瘤种，均未报道“毛细血管增生症”这类不良反应，在这一点上您可以放心使用。,临床研究异议,HCC：Q19,77,Q20：替雷利珠单抗尿路上皮癌II期和III临床试验是否已经启动？,A：是的。替雷利珠单抗尿路上皮癌二线单药治疗的II期临床试验入组结束并进行了中期数据分析，该结果已在今年ESMO大会发布：替雷利珠单抗显示出临床活性，在可评估的104例患者中，24例患者达到CR(n=8,7.7%)或PR(n=16,15.4%)，ORR为23.1%(15.4-32.4)，且耐受性良好；生存随访仍在继续，敬请期待。作为晚期尿路上皮癌患者一线联合化疗对比化疗的III期临床试验已经启动。所以替雷利珠单抗可以说在晚期尿路上皮癌的患者治疗中，无论是目前没什么可选的二线治疗方案中的完美补充（即将成为中国第一个获批尿路上皮癌适应症的PD-1）,也是一线联合治疗的新的黄金搭档。,临床研究异议,UBC：Q20,78,Q21：替雷利珠单抗有入组中国人群的临床试验吗？,A：替雷利珠单抗尿路上皮癌二线单药治疗II期临床试验以及一线联合化疗对比化疗的III期临床试验中均纳入中国人群。二线单药治疗II期临床试验是一项评价替雷利珠单抗用于治疗PD-L1阳性的局部晚期或转移性膀胱尿路上皮癌的经治患者的单臂、多中心研究，中国患者入组108例。一线联合化疗对比化疗的III期临床试验全国入组预计420例。,临床研究异议,UBC：Q21,79,Q22：替雷利珠单抗临床试验以肿瘤内科还是外科为主？,A：目前II/III期的临床实验leadingPI都是泌尿外科发起，部分肿瘤医院作为site也是更多以泌尿外科为主；替雷利珠单抗尿路上皮癌的第一目标科室就是泌尿外科。,临床研究异议,UBC：Q22,80,Q23：替雷利珠单抗临床试验为什么不以肿瘤内科为主？,A:肿瘤内科也是我们重点目标科室，感谢老师的关注和认可；但是全国来讲尿路上皮癌的患者初诊和反复复诊更多出现在泌尿外科，并且要有很多次的手术配合治疗，所以像您这样在泌尿外科领域关注并且或泌尿外科合作比较好的的老师，很难得。,临床研究异议,UBC：Q23,Insertconfidentialityorcopyrightinformation,BGB-A317-203研究相关问题Q24-Q27,Q24：203研究、Orient-1研究、SHR-1210-II-204研究的结果可以进行比较吗？,82,临床研究异议,cHL：Q24,203研究、Orient-1研究、SHR-1210-II-204研究的结果可以进行比较吗？,三项研究均入组中国人群，样本量及入排标准、试验设计接近，患者基线可比。,SongYQ,etal.EHAannualmeeting.2018;abstractNo.682SongY,etal.Leukemia.2019Sep13.doi:10.1038/s41375-019-0545-2SongY,etal.ClinCancerRes.2019Aug16.pii:clincanres.1680.2019.ShiY,etal.LancetHaematol.2019Jan;6(1):e12-e19.,83,既往治疗线数、既往接受过BV治疗、ASCT治疗的比例相对接近；由于国内BV及ASCT可及性问题，国内三个PD-1的临床试验接受过BV治疗、ASCT治疗的比例低于纳武利尤单抗及帕博利珠单抗。,临床研究异议,cHL：Q24,203研究、Orient-1研究、SHR-1210-II-204研究的结果可以进行比较吗？,替雷利珠单抗研究中既往接受ASCT、BV治疗患者比例更接近国内患者真实状态,SongY,etal.Leukemia.2019Sep13.doi:10.1038/s41375-019-0545-2SongY,etal.ClinCancerRes.2019Aug16.pii:clincanres.1680.2019.ShiY,etal.LancetHaematol.2019Jan;6(1):e12-e19.,84,接受ASCT患者比例,国产PD-1单抗研究中既往接受过ASCT比例均低于20%；既往接受过BV治疗比例均低于8%,（百泽安）,（信迪利单抗）,（卡瑞利珠单抗）,（纳武利尤单抗）,（帕博利珠单抗）,ArmandP,etal.JClinOncol.2018May10;36(14):1428-1439.ChenR,etal.JClinOncol.2017;35:2125-2132.,临床研究异议,cHL：Q24,Q25：203研究、Orient-1研究、SHR-1210-II-204研究：替雷利珠单抗入组患者一般状况更良好吗？,85,临床研究异议,cHL：Q25,各试验大包块的病人定义不同。,SongYQ,etal.EHAannualmeeting.2018;abstractNo.682SongY,etal.Leukemia.2019Sep13.doi:10.1038/s41375-019-0545-2SongY,etal.ClinCancerRes.2019Aug16.pii:clincanres.1680.2019.ShiY,etal.LancetHaematol.2019Jan;6(1):e12-e19.,百泽安（替雷利珠单抗）与达伯舒（信迪利单抗）、艾瑞卡（卡瑞利珠单抗）的r/rcHL研究的比较：替雷利珠单抗入组患者一般状况更良好吗？,86,临床研究异议,cHL：Q25,2.203研究中，骨髓侵犯的病人比例更高，骨髓侵犯的病人一般预后较差*,SongYQ,etal.EHAannualmeeting.2018;abstractNo.682SongY,etal.Leukemia.2019Sep13.doi:10.1038/s41375-019-0545-2SongY,etal.ClinCancerRes.2019Aug16.pii:clincanres.1680.2019.,87,*一旦发现侵犯骨髓，即可判断患者为IV期病变；有骨髓侵犯的患者，其国际预后指数可能会划分为中到高危，预后较早期患者差。,ShiY,etal.LancetHaematol.2019Jan;6(1):e12-e19.陈治宇等.实用肿瘤杂志.2006;21(1):81-84.,百泽安（替雷利珠单抗）与达伯舒（信迪利单抗）、艾瑞卡（卡瑞利珠单抗）的r/rcHL研究的比较：替雷利珠单抗入组患者一般状况更良好吗？,临床研究异议,cHL：Q25,3.203研究中，原发难治的病人比例更高，且反应率良好,SongYQ,etal.EHAannualmeeting.2018;abstractNo.682SongY,etal.Leukemia.2019Sep13.doi:10.1038/s41375-019-0545-2SongY,etal.ClinCancerRes.2019Aug16.pii