血栓形成机制和临床抗栓策略-2014CISC.pptx

血栓形成机制和临床抗栓策略,动脉粥样硬化是冠心病的病理基础,炎症加重，脂质核心增大SMC和纤维组织减少不稳定斑块形成，发生破裂斑块破裂导致斑块内物质溢出和急性血栓形成,不稳定斑块,破裂后斑块,发展,内膜增厚,粥样瘤形成,发生,正常动脉,内皮功能紊乱,LDL进入动脉壁LDL被氧化单核细胞浸润内皮功能减退,LDL进入动脉壁、被氧化，内皮功能紊乱持续存在泡沫细胞形成SMC迁移，合成纤维组织血管壁炎症，脂质核心形成,并发症,未阻塞的管腔,血栓团块,血栓形成是急性冠脉事件的主要发病机制,通常由冠脉内部分阻塞的血小板血栓形成引起,引起斑块破裂处GPIIb/IIIa介导的纤维蛋白原交联性血小板聚集,GPIIb/IIIa,纤维蛋白原,动脉管壁,血小板,破裂的斑块,ACS是由冠状动脉粥样硬化性心脏病引起的，与增加心脏原因死亡、心肌梗死及不稳定性心绞痛危险性相关的一组临床病状。,ACS是一组冠状动脉粥样硬化斑块破裂、血栓形成或血管痉挛而致急性或亚急性心肌缺血的临床综合征。,抗栓治疗靶目标：血小板系统、凝血系统,组织因子,血浆凝血级联反应,促凝血酶原,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白,血栓,血小板聚集,GPIIb/IIIa构象激活,胶原,血栓素A2,ADP,AT,阿司匹林,氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛,GPIIb/IIIa抑制剂,比伐卢定,FactorXa,LMWH肝素,磺达肝癸钠,TRA,抗血小板治疗,抗凝治疗,AT,动脉血栓主要是白血栓,JacksonSP.NatMed.2011Nov7;17(11):1423-36.,不稳定快速进展,与红血栓不同，白血栓富含血小板,JacksonSP.NatMed.2011Nov7;17(11):1423-36.,JacksonSP.NatMed.2011Nov7;17(11):1423-36.,白血栓形成的过程血小板的粘附、聚集,动脉血栓性疾病主要采用抗血小板治疗,GrossPL,WeitzJI.ClinPharmacolTher.2009Aug;86(2):139-46MackmanN,etal.Nature.2008Feb21;451(7181):914-8.,动脉血栓：动脉血栓富含血小板，纤维蛋白相对较少抗血小板治疗用于动脉血栓性疾病的预防和急性治疗,静脉血栓：静脉血栓富含纤维蛋白和红细胞，血小板较少抗凝治疗主要用于静脉血栓性疾病的预防和治疗,PDE3抑制剂:西洛他唑双嘧达莫,P2Y12受体抑制剂：,抗血小板治疗作用靶点,MeadowsTA,BhattDL.CircRes.2007;100:1261-1275.,阿司匹林和氯吡格雷是当前ACS患者最常用的抗血小板药物,GaoR,etal.Heart.2008May;94(5):554-60,.,一项多中心、前瞻性研究，对中国18个省市51家医院的2973例因疑似ACS住院的患者进行调查，了解其治疗现状。,CPACS（n=2973）住院期间的抗栓治疗现状,当前抗血小板治疗存在的问题,PowerRF,etal.ExpertRevCardiovascTher.2012Oct;10(10):1261-72.BillettHH.CardiolClin.2008May;26(2):189-201,抗血小板效应相对较弱1存在阿司匹林无应答或抵抗(5%-75%)，可导致不良预后2,阿司匹林,氯吡格雷,是前体药物，需在多个细胞色素酶作用下经肝脏转化为活性代谢产物，延迟抑制血小板活化1治疗反应存在变异性，与CYP450酶的基因多态性有关，尤其是CYP2C19（人群中20%-50%携带功能下降等位基因），可降低抑制血小板效应且增加心血管不良事件1关注CYP450介导的药物相互作用1与P2Y12受体不可逆性结合，因可增加围手术期出血，不符合行急诊手术患者的需求1,ACS患者需要新型的抗血小板药物,ACS患者理想的抗血小板药物,SibbingD,etal.Hamostaseologie.2013;33(1):9-15.,延迟起效,应答变异性大,不充分的抗血小板效应,快速起效,作用一致,强效,氯吡格雷的药理学特性,需求,理想的抗血小板药物,新型P2Y12受体抑制剂：不同的化学结构,氯吡格雷和普拉格雷的活性代谢产物上的活性巯基可与P2Y12受体胞外半胱氨酸残基Cys17与Cys270之间形成二硫键，导致与P2Y12受体不可逆结合替格瑞洛是一种环-戊基-三唑嘧啶(CPTP)，与P2Y12受体可逆结合,BeckerRC,etal.ThrombHaemost2010;103:535544,噻吩并吡啶,环-戊基-三唑嘧啶,AngiolilloDJ12:1285-1295,新型P2Y12受体抑制剂无需肝脏代谢激活,替格瑞洛无需肝脏代谢激活，直接起效，不受CYP基因多态性的影响,新型P2Y12受体抑制剂较氯吡格雷600mg更快速、强效抑制血小板聚集,GurbelPAetal.Circulation2009;120:25772585,ONSET/OFFSET研究2（n=123例稳定性冠心病患者）,遗传多态性对氯吡格雷反应变异性的影响,BonelloL,etal.JAmCollCardiol.2010Sep14;56(12):919-33.,MegaJ,etal.JAMA2010;304:1821-30,CYP2C19基因型决定氯吡格雷的临床疗效心血管死亡、心梗、卒中,新型P2Y12受体抑制剂较少受到CYP2C19基因多态性的影响,MegaJL,etal.NEnglJMed.2009;360(4):354-362MegaJL,etal.Circulation.2009;119(19):2553-2560WallentinL.etal.Lancet.2010;376(9749):1320-8,氯吡格雷（0-15个月）,替格瑞洛（0-12个月）,TRITONTIMI38研究,PLATO基因亚组,新型P2Y12受体抑制剂双重抑制P2Y12受体和腺苷摄取,抑制P2Y12受体1,2抗血小板效应抑制腺苷摄取(ENT-1)3,4,5加强的局部腺苷反应可能导致:额外的血小板聚集/活化抑制作用3心肌保护6血管舒张5,7,8炎症调节呼吸困难7,AC,腺苷酸环化酶;ADP,二磷酸腺苷;cAMP,环磷酸腺苷;ENT,平衡型核苷转运载体.,血小板活化/聚集,1.vanGiezenJJJ,etal.JThrombHaemost2009;7:1556-1565.2.WallentinL.EurHeartJ2009;30:1964-1977.3.NylanderS,etal.JThrombHaemost2013;11:1867-1876.4.ArmstrongD,etal.JCardiovascPharmacolTher;Inpress.5.vanGiezenJJJ,etal.JCardiovascPharmacolTher2012;17:164-172.6.WangK,etal.ThrombHaemost.2010;104:609-17.7.WittfeldtA,etal.JAmCollCardiol2013;61:723-727.8.AlexopoulosD,etal.CircCardiovascInterv2013;19:5121-5126.,新型P2Y12受体抑制剂降低心血管死亡和全因死亡,WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:10451057.,两组均包含阿司匹林.百分比是12个月时终点发生率的Kaplan-Meier估计值,*患者可能发生了1种类型以上的终点。血管原因死亡包括致死性出血。仅将创伤性致死性出血从心血管死亡的范畴内排除。*将治疗作为因素并采用Cox回归分析计算。排除无症状性心梗;全因死亡在卒中后进行检测，而该指标无显著性，因此结果可考虑为名义上的显著性,表2.各研究时间点的治疗效果(即心血管死亡、心肌梗死及卒中复合终点发生率)具有良好的一致性,新型P2Y12受体抑制剂能在12个月期间为患者提供持续获益,DataonfileEMEAsubmission：Section2.7.3SummaryofClinicalEfficacy,数据以事件数n/总患者数N(K-M%),新型P2Y12受体抑制剂能在12个月期间为患者提供持续获益,DataonfileFDAAdvisoryCommitteepresentation,July2010,新型P2Y12受体抑制剂获得ESC指南优先推荐,1.HammCW,etal.EurHeartJ.2011Dec;32(23):2999-30542.StegPG,etal.EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/ehs215,抗凝药物的历史与发展,Gmez-OutesA,etal.CurrDrugDiscovTechnol.2012Jun1;9(2):83-104.,191019201930194019501960197019801990200020102020,1941年双香豆素被用于临床,1985-1987年达肝素、纳屈肝素、依诺肝素在欧洲上市,1916年麦克林发现了肝素,1990年阿加曲班在日本上市,1954年华法林获FDA批准上市,1997年来匹卢定地西卢定在欧洲上市,2000年比伐卢定磺达肝素获FDA批准上市,2008年达比加群酯和利伐沙班在欧洲上市,2011年阿哌沙班在欧洲上市,MackmanN.Nature.2008Feb21;451(7181):914-8.,华法林,普通肝素低分子肝素,RNA适体,磺达肝素Idraparinux利伐沙班阿哌沙班,来匹卢定地西卢定达比加群,各种抗凝药物的作用靶点,Meta分析：肝素可降低ACS患者缺血事件的复发风险,FitchettD.ExpertRevCardiovascTher.2008Aug;6(7):935-44.,Meta分析：低分子肝素未较普通肝素提供更好的抗栓疗效,WatsonRD,etal.BMJ.2002Dec7;325(7376):1348-51.,Meta分析：低分子肝素未较普通肝素增加主要出血风险,CostantinoG,etal.PLoSOne.2012;7(9):e44553.,OR(95%CI),ACS权威指南中推荐的静脉或皮下注射抗凝药物,StegPG,etal.EurHeartJ.2012Oct;33(20):2569-619.JneidH,etal.Circulation.2012Aug14;126(7):875-910OGaraPT,etal.Circulation.2013Jan29;127(4):e362-425.中华医学会心血管病分会，中华心血管病杂志编辑委员会.中华心血管病杂志.2012;40(5):353-367,LMWH与普通肝素均受到指南推荐,华法林的局限性限制了其临床应用,GrossPL,WeitzJI.ClinPharmacolTher.2009Aug;86(2):139-46.,新型口服抗凝药物降低不良心血管事件同时显著增加主要出血风险,OldgrenJ,etal.EurHeartJ.2013Mar6.Epubaheadofprint,新型口服抗凝药物更好,安慰剂更好,AC