2型糖尿病药物治疗新进展

2型糖尿病药物治疗新进展,兰州大学第二医院任建功,2型糖尿病药物治疗中的问题,应该首选什么样的药物？剂量应该以什么样的速度增加？希望达到控制的血糖水平是什么？何时开始联合治疗？2-3种药物如何联合治疗较好？这些药物的安全性如何？,2型糖尿病治疗目的：医生的考虑,超越血糖全面关怀,改善细胞功能，延缓其衰退,改善糖代谢,延缓、减少并发症的发生率、病死率,减轻胰岛素抵抗,糖尿病的降血糖治疗,饮食治疗运动治疗药物治疗口服降糖药胰岛素血糖监测糖尿病教育,口服降糖药的应用原则,掌握适应症,从小剂量开始,合理联合用药,兼顾其它治疗,考虑相互作用,1型糖尿病,2型糖尿病肥胖者,2型糖尿病消瘦者,应用原则,2型糖尿病高血糖控制的策略和治疗路径,2型糖尿是病是一种进展性的疾病随着病程的进展，常常需要联合治疗生活方式干预是2型糖尿病的基础治疗措施，需贯穿于治疗的始终如果单纯生活方式不能使血糖控制达标，应开始药物治疗,一线治疗：单纯生活方式不能使血糖控制达标者首选二甲双胍，对于无禁忌证者应一直保留在治疗方案中不适合二甲双胍治疗者可选择胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂二线治疗：一线治疗血糖未达标者加用胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂不适合使用胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂者可选用TZDs或二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂不适合二甲双胍者可采用其他口服药间的联合治疗,三线治疗：二线治疗血糖未达标者加用胰岛素治疗或3种口服药间的联合治疗胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂可用于三线治疗四线治疗：三线治疗血糖未达标者调整为多次胰岛素注射治疗,采用预混胰岛素治疗和多次胰岛素治疗时应停用胰岛素促分泌剂,2型糖尿病高血糖治疗路径,HbA1c：糖化血红蛋白；DPP-4：二肽基肽酶-4；GLP-1：胰高血糖素样肽-1,绿色路径是根据药物的卫生经济学、疗效和安全性的临床证据以及我国国情等因素权衡考虑后推荐的主要药物治疗路径蓝色路径为与绿色路径相应的备选路径,口服降糖药物,各类药物降糖疗效,NathanD,BuseJ,DavidsonM,FerraniniE,HolmanR,SherwinR,andZinmanB.最新ADA/EASD2型糖尿病管理共识OnlineinDiabetesCare2008;31(12)andDiabetologiaOctober2008,双胍类（biguanides）,增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用抑制糖原异生及糖原分解抑制肠道葡萄糖的吸收特点：改善糖代谢、降低体重，不影响血胰岛素水平，对正常人无降糖作用,双胍类药物,适用于肥胖的2型糖尿病病人二甲双胍最小有效剂量，500mg/日最大剂量1500mg/日（国外3000mg/日）可与磺脲类、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、餐时血糖调节剂、以及胰岛素合用进餐时服用或餐中服用，可减少胃肠道反应主要副作用乳酸性酸中毒、胃肠道反应肝肾功能障碍、缺氧性疾病时不能使用,二甲双胍在2型糖尿病治疗中的作用,控制血糖不增加体重不产生低血糖无高胰岛素血症增加肝脏和肌肉对胰岛素的敏感性肝脏：降低空腹血糖肌肉：帮助保持一整天的血糖水平降低多种心血管危险因素脂质异常血凝异常直接血管作用,双胍类：二甲双胍,优点减少肝脏葡萄糖产生罕见低血糖安全性高体重增加少对血脂有益减少大血管并发症(UKPDS),禁忌症肾功能不全（血肌酐水平男性1.5mg/dl,女性1.4mg/dl或肾小球滤过率60mlmin-1）肝功能不全严重感染缺氧接受大手术的患者作造影检查使用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍,磺脲类,作用机制刺激胰岛细胞分泌胰岛素降糖效力HbA1c下降1%-2%低血糖风险使用不当可以导致低血糖，特别是在老年患者和肝、肾功能不全者其他作用增加体重,常用的磺脲类药物,磺脲类药物使用方法,适用于非肥胖的2型糖尿病病人小剂量起步餐前服用（餐前半小时）剂量随血糖变化调整每种药物最大剂量通常为6片可与双胍类、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、胰岛素合用主要副作用-低血糖,胰岛素促泌剂发展历程,第一代SU,第二代SU,第三代SU,20世纪50年代开始用于临床,20世纪60年代开始用于临床,20世纪90年代初期用于临床,20世纪90年代后期开始用于临床,非SU胰岛素促泌剂,有肾功能轻度不全的患者，宜选择格列喹酮患者依从性差时，建议服用每天只需服用1次的磺脲类药物消渴丸是含有格列本脲和多种中药成分的固定剂量合剂,TZDs,作用机制增加靶细胞对胰岛素的敏感性降糖效力HbA1c下降1%-1.5%低血糖风险单独使用时不导致低血糖；与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的风险不良反应体重增加和水肿；增加骨折和心力衰竭风险,噻唑烷二酮类的安全性,对肝功能影响：在TRG上市前的与安慰剂对比试验中，丙氨酸转氨酶(ALT)升至正常高限3倍以上者为1.9，安慰剂为0.6(3475)。上市后监测有10余例发生严重肝损害。RSG以及PIO与安慰剂对比试验中，两种药物组ALT升至正常高限3倍以上者皆与安慰剂者相仿：RSG0.17(63455)，安慰剂0.18(1561)；PIO0.26(41526)，安慰剂0.25(2793)。在离体肝细胞毒性研究中，TRG20molL显示肝毒性，而RSG100molL无肝毒性，而治疗用量RSG仅为TRG的1-2。,血浆容量增加有关的副反应：使用RSG及PIO后，血浆容量可稍增加，使Hb及HCT轻度降低，多发生于用药4-12周，以后即保持相对稳定。水肿及贫血的发生率于TZD组高于安慰剂，水肿：RSG4.8比1.3，PIO4.8比1.2；贫血：RSGl.9比0.7，PIO1.0比0.0。于临床前动物试验中，各种TZD大剂量皆引起血浆容量增高，心脏负荷增加、肥大。临床试验中，用RSG、PIO病人经1年观察，心超声检查未显示心脏结构及功能改变。对有心功能不全者，按程度禁用或慎用TZDs。,体重变化：用TZDs治疗后，体重增加，其原因与PPAR激活后，刺激前脂细胞分化为脂细胞，体脂增加有关。体外研究证明在TZDs作用下皮下脂肪中的前脂细胞较之来自内脏脂肪者分化为脂细胞的能力明显为强。临床上在TZDs治疗前后磁共振检查显示体脂出现重新分布，对心血管代谢病风险较小的皮下脂肪增多，而风除较大的内脏脂肪减少。低血糖：TZDs为抗糖尿病药而非低血糖药，不刺激内源性Ins分泌，单独应用时甚少引起低血糖，但与其他治疗糖尿病药物合用，则可出现低血糖，应注意。,噻唑烷二酮类的临床应用指南,首剂actos是每天30毫克，avandia是每天4毫克8-12周后开始增加剂量（调整药物前检查肝功能是否正常）最大剂量：actos是每天45毫克，avandia是每天8毫克在开始治疗以前以及首次治疗一年内，每两个月一次，以后每3个月一次检查肝功能需要监测病人有无贫血、体重增加和水肿情况,禁忌症心力衰竭纽约心脏学会(NYHA)心功能分级级以上活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限2.5倍以上严重骨质疏松和骨折病史者,常用剂型剂量,未使用过罗格列酮及其复方制剂的糖尿病患者只能在无法使用其他降糖药或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下，才可考虑使用罗格列酮及其复方制剂已经使用罗格列酮及其复方制剂者应评估其心血管疾病风险，在权衡用药利弊后决定是否继续用药,格列奈类,吸收快、起效快和作用时间短需在餐前即刻服用低血糖的风险和程度较磺脲类药物轻可单独使用或与其他降糖药联合应用（磺脲类除外）,化学名英文名每片剂量(mg)剂量范围(mg/d)作用时间(h)半衰期(h)瑞格列奈repaglinide0.5、1、2116461那格列奈nateglinide1201203601.3米格列奈钙片mitiglinidecalcium1030600.230.28(峰浓度时间)1.2,-糖苷酶抑制剂,糖苷酶抑制剂用药指征,轻度空腹血糖上升的病人(空腹血糖不高于160mg/dL)餐后高血糖的病人可以和二甲双胍、胰岛素或磺脲类合用糖耐量异常的病人?,适用于以碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者可与磺脲类、双胍类、TZDs或胰岛素合用低血糖处理合用-糖苷酶抑制剂的患者处理低血糖时需使用葡萄糖或蜂蜜，而食用蔗糖或淀粉类食物纠正低血糖的效果差,常用剂型剂量,DPP-4抑制剂,作用机制通过抑制DPP-4而减少GLP-1在体内的失活，增加GLP-1在体内的水平，促进胰岛素分泌降糖效力HbA1c下降1.0%低血糖风险不增加其他作用不增加体重,DPP-4抑制剂的特性,口服治疗内源性的GLP-1水平随进食短暂增加DPP-4酶抑制剂在2型糖尿病的多重作用胰岛素释放具有血糖依耐性减少肝糖生成提高外周组织葡萄糖利用饱腹感细胞的保护/再生/恢复,释放肠促胰岛激素,肠道,Endocrinology.2004;145:26532659;Lancet.2002;359:824830;CurrDiabRep.2003;3:365372;DiabetesMetabResRev.2002;18:430441;CurrMedChem.2003;10:24712483;DiabetesCare.1996;19:580586;DiabetesCare.2003;26:29292940.CurrMedResOpin.2009;25(10):25072514.,活性GLP-1和GIP,DPP-抑制剂,肠促胰素迅速被DPP-4酶灭活,GLP-1受体激动剂,作用机制激动GLP-1受体而发挥降低血糖的作用降糖效力艾塞那肽使HbA1c下降0.8%利拉鲁肽的疗效和格列美脲相当低血糖风险单独使用不明显增加低血糖发生的风险其他作用显著降低体重不良反应胃肠道不良反应常见,肠促胰岛激素:GLP-1和GIP,由远端消化道L细胞分泌(回肠和结肠)以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素分泌，从而抑制肝糖输出抑制胃的排空在动物模型及离体人类胰岛中增强细胞增殖和存活,由近端消化道K细胞分泌（十二指肠）以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放在胰岛细胞系中增强细胞增殖和存活,GLP-1,GIP,GLP-1=胰高糖素样肽1;GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素多肽AdaptedfromDruckerDJDiabetesCare2003;26:29292940;AhrnBCurrDiabRep2003;3:365372;DruckerDJGastro