COPD稳定期的管理

慢性阻塞性肺病（COPD）稳定期的管理,上海交通大学医学院附属瑞金医院万欢英,2,主要内容,01,慢阻肺稳定期治疗目标,慢阻肺稳定期治疗措施,ICS/LABA在慢阻肺稳定期的治疗地位,慢阻肺稳定期治疗目标,3,GOLD2015,4,主要内容,01,慢阻肺稳定期治疗目标,慢阻肺稳定期治疗措施,ICS/LABA在慢阻肺稳定期的治疗地位,慢阻肺稳定期治疗措施,戒烟对慢性阻塞性肺病自然病程的影响最大。医疗卫生人员应鼓励所有吸烟的患者戒烟与患者自行戒烟相比，医生及其他卫生工作者劝告其戒烟可以明显提高戒烟率（证据级别A）。即使是促使戒烟的短时（3分钟）咨询也可达到5-10%的戒烟率,5,教育与管理：戒烟,药物治疗,支气管舒张剂治疗是慢性阻塞性肺病症状管理的核心部分。主要的支气管舒张剂治疗是2-受体激动剂、抗胆碱能制剂、茶碱或联合治疗对于中度到极重度的慢性阻塞性肺病患者来说，吸入糖皮质激素ICS与长效2-受体激动剂联用，与单用其中的一种药物相比，可改善肺功能和健康状况，减少急性加重（证据级别B）,非药物治疗,流感疫苗,其他治疗,氧疗、通气支持、外科手术,GOLD2015,戒烟是延缓慢阻肺病情进展的有效手段,研究设计：5887例35-60岁轻度阻塞性肺病患者被随机分为三组：(1)吸烟干预+支气管舒张剂组SIAn=1961（2）吸烟干预+安慰剂组SIPn=1962（3）非干预组UCn=1964。目的是评估戒烟和使用支气管舒张剂是否能够降低FEV1的下降速率。主要终点为FEV1的下降速率和5年累积平均FEV1下降值。,筛选2,第1年两个吸烟干预组（SIP和SIA组）的FEV1下降速率明显比非干预组的低，主要是是戒烟的影响,在SIP组中，继续吸烟组的5年总累积FEV1比持久戒烟组多下降了229ml,AnthonisenNR,etal.JAMA.1994;272(19);1497-1505.,6,积极开展科普教育，有效进行患者自我管理,慢阻肺患者对疾病的认识和干预不足，需要积极开展科普教育1,慢阻肺患者有效进行自我管理，显著降低住院和急诊率2,何权灜,周新,谢灿茂等.中国慢性病预防与控制.2009;17(5);441-443.RiceKL,DewanN,BloomfieldHE,etal.AmericanJournalofRespiratoryandCriticalMedicine.2010;182;890-896.,41%,84%,35%,约50%,42%,73%,0.82/患者,0.48/患者,比例,住院和急诊率,常规护理组,疾病管理组,试验设计：743名严重慢阻肺患者随机被随机分为两组：对照组和疾病管理组。对照组接受常规护理。疾病管理组接受1-1.5小时的教育，并制定急性加重自我管理计划，并每月进行电话随访,一项随机、对照试验,0.34/患者,7,慢阻肺的药物选择,适当的药物治疗能减少症状、减少急性加重的频率和严重程度、改善健康状况和运动耐量根据病情严重程度和急性加重风险个体化用药,8,GOLD2015,慢阻肺的症状/急性加重风险评估,评估风险时，根据GOLD分级或急性加重史，根据就重原则评估因AECOPD住院1次以上应被视为高风险,9,GOLD2015,慢阻肺稳定期的管理：药物治疗,10,GOLD2015,支气管舒张剂是慢阻肺的基础治疗药物,支气管舒张剂通过改变气道平滑肌张力、扩张支气管而增加FEV1或改变其他肺功能指标支气管舒张剂通过改善肺通气而减少休息和运动时的动态肺过度充气，从而提高运动耐量无论2-激动剂还是胆碱能抑制剂，长效制剂优于短效制剂（A类证据）。基于有效性和安全性，吸入制剂优于口服制剂（A类证据）福莫特罗和沙美特罗显著改善FEV1、肺容量、呼吸困难、健康状态和急性加重(A类证据)噻托溴铵减少急性加重和相关住院，改善症状和健康状态(A类证据)一个大型、长期的临床研究显示，在其他标准治疗基础上，噻托溴铵并没有显示对肺功能下降的改善，也没增加心血管风险。,选择LABA、LAMA、茶碱类或者联合用药取决于药物供给和患者治疗反应,11,GOLD2015,LABA直接舒张支气管平滑肌，而LAMA为间接作用,LABA的作用机制1：2激动剂刺激副交感神经节上的2肾上腺素能受体从而减弱胆碱能的神经传递,LAMA的作用机制2：抗胆碱能药物阻断M1和M3受体，舒张支气管平滑肌,副交感神经节,平滑肌,松弛,激动剂,活性,非活性,迷走神经,神经节前纤维,副交感神经节,神经节后纤维,气道平滑肌细胞,TashkinDP,etal.TashkinandFabbriRespiratoryResearch.2010;11;149,RouxE,etal.Gen.Pharmac.1998;31(3);349-356.,松弛,12,噻托溴铵可显著改善FEV1和健康状况UPLIFT研究,TashkinDP,etal.NEnglJMed2008;359:1543-1554.,在所有时间点，噻托溴铵组的FEV1（无论是支气管舒张之前还是之后的）均显著高于安慰剂组,在所有时间点，噻托溴铵组的SGRQ评分显著低于安慰剂组的（P6月)不能持续降低慢阻肺病人的FEV1下降率(pool分析：ICS与安慰剂相比，平均差异MD6.88mL/年,95%CI1.8011.96,4823例）长期使用ICS能降低平均年急性加重率（pool分析:MD-0.19/病人/年95%CI-0.30-0.08,2253例）ICS延缓生活质量下降,降低SGRQ(MD-1.22units/year,95%CI-1.83to-0.60,2507例口服激素反应、支气管舒张可逆性或支气管高反应性不能预测慢阻肺患者对ICS的反应,S17CochraneDatabaseSystRev.2012Jul11;7:CD002991.doi:10.1002/14651858.CD002991.pub3.,18,ICS在稳定期慢阻肺中的地位（续）,ICS延缓健康状况下降：降低SGRQ均值1.22单位/年（95%CI-1.83to-0.60,2507例),CochraneDatabaseSystRev.2012Jul11;7:CD002991.doi:10.1002/14651858.CD002991.pub3.,19,Pool分析：ICS降低慢阻肺急性加重率,布地奈德的全身效应低，可长期抗炎,高气道选择性全身效应低长效抗炎,BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C41.,20,布地奈德具有适中的脂溶性和水溶性，与氟替卡松相比，可较少地被从痰液中排出,DalbyC,etal.RespirRes.2009;10(1):104.,一项多中心的随机、双盲、双模拟、交叉研究，导入期后入组了28例慢阻肺患者（平均FEV1为37.5%正常值），给予2次单剂量的布地奈德/福莫特罗400/12g或氟替卡松/沙美特罗500/50g，收集给药后整个6小时的自发产生的痰，经过4-14天的洗脱期后交叉。,21,激素用量（ug）（上述ICS剂量已经转化为氟替卡松当量：FLU50ug=BUD80ug）,SuissaS,etal.Thorax2013;68:10291036.,加拿大真实世界研究：不同类型ICS的剂量与重症肺炎的关系,22,23,主要内容,01,慢阻肺稳定期治疗目标,慢阻肺稳定期治疗措施,ICS/LABA在慢阻肺稳定期的治疗地位,四大研究证明ICS/LABA治疗急性加重高风险慢阻肺优于单用ICS或单用支扩剂,24,布地奈德/福莫特罗治疗慢阻肺的疗效,布地奈德/福莫特罗治疗慢阻肺的疗效两项为期12个月研究(Szafranski和Calverley),1SzafranskiW,etal.EurRespirJ2003;21:7481.2CalverleyPM,etal.EurRespirJ2003;22:912-919.,25,Szafranski研究是一项为期12个月的、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究，812例慢阻肺患者随机接受信必可320/9gbid（n=208)，布地奈德400gbid（n=198)，福莫特罗9gbid（n=201)或安慰剂bid治疗（n=205)，4组患者均按需使用特布他林作为缓解药。评估不同治疗方案对至首次发作时间、FEV1、症状总评分、健康相关生活质量等的影响。,Calverley研究是一项为期12个月、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究，1022例慢阻肺患者在两周筛选期给予强的松龙30mgqd和福莫特罗（奥克斯）9gbid，然后被随机分配接受布地奈德/福莫特罗160/4.5gbid（n=254)，布地奈德200g2吸bid（n=257)，福莫特罗4.5g2吸bid（n=255)或安慰剂bid治疗（n=256)，4组患者均按需使用特布他林作为缓解药。评估不同治疗方案对至首次发作时间、FEV1、症状总评分、健康相关生活质量等的影响。,布地奈德/福莫特罗减少重度急性加重次数,与安慰剂比较的急性加重减少（%）,1SzafranskiW,etal.EurRespirJ2003;21:7481.dataonfile,主要终点,26,布地奈德/福莫特罗,与布地奈德相比,-23.6%,-13.6%,-30,-25,-20,-15,-10,-5,5,0,P=0.236,P=0.029,-25.5%,P=0.015,与安慰剂相比,布地奈德/福莫特罗,布地奈德/福莫特罗,与福莫特罗相比,布地奈德/福莫特罗更好稳定肺功能：FEV1,P0.001信必可与安慰剂和布地奈德比;P0.001福莫特罗与安慰剂比;P=0.005布地奈德与安慰剂比,P0.001信必可与安慰剂和布地奈德比;P=0.002信必可与福莫特罗比;P0.001福莫特罗与安慰剂比,1SzafranskiW,etal.EurRespirJ2003;21:7481.2CalverleyPM,etal.EurRespirJ2003;22:912-919.,27,布地奈德/福莫特罗改善患者生活质量（SGRQ总分）,1SzafranskiW,etal.EurRespirJ2003;21:7481.2CalverleyPM,etal.EurRespirJ2003;22:912-919.,28,TORCH研究沙美特罗替卡松治疗慢阻肺的疗效分析,这是一项随机、双盲的临床试验。目的是比较在常规治疗的基础上加用沙美特罗替卡松干粉剂50/500gbid和安慰剂经准纳器给药治疗慢阻肺患者156周的疗效和安全性，共6112例慢阻肺患者参与研究。主要疗效终点包括支气管扩张剂使用前FEV1。次要疗效终点包括健康状况、缓解用药万托林用量、夜间憋醒、支气管扩张剂使用后FEV1、慢阻肺急性加重,CalverleyPM,etal.NEngJMed.2007;356;775-789.,29,CalverleyPM,etal.NEngJMed.2007;356;775-789.,急性加重的疗效分析TORCH研究,30,健康状况-SGRQ评分,3年治疗期评分降低均值：沙美特罗替卡松组：-3.0（vs安慰剂组和沙美特罗组p0.001）氟替卡松组：-1.8沙美特罗组：-0.8安慰剂组：+0.2,注：SGRQ降低4分以上被认为具有临床意义,安慰剂,沙美特罗,氟替卡松,联合治疗,SGRQ评分的平均变化,周,CalverleyPM,AndersonJA,CelliB,etal.NEngJMed2007;356;775-789,31,肺功能支扩剂使用后FEV1,3年治疗期FEV1变化均值：沙美特罗替卡松组：+29ml（vs其他三组p0.001）氟替卡松组：-15ml沙美特罗组：-21ml安慰剂组：-62ml,联合治疗,氟替卡松,沙美特罗,安慰剂,周,3年治疗期FEV1变化均值,CalverleyPM,AndersonJA,CelliB,etal.NEngJMed2007;356;775-789,32,一项比较联合制剂布地奈德/福莫特罗和氟替卡松/沙美特罗治疗慢阻肺的回顾性配对队列研究,ProvidingAnswersToHealthcarebyObservationalStudies,真实世界验证,33,PATHOS研究是一项基于人群的、回顾性、观察性、配对（1:1）队列研究，纳入的慢阻肺人群包括确诊为慢阻肺的任何年龄、性别的患者，无预先定义的排除标准从瑞典76家医疗中心入选9893例1999-2009年间诊断为慢阻肺的患者，其中7155例使用信必可治疗（平均日剂量为568g），2738例使用沙美特罗/氟替卡松治疗（平均日剂量为783g）经过倾向性评分配对后，每组各筛选出2734例基线特征类似的患者，使用Poisson回归分析法计算急性加重与肺炎的年事件率。主要是比较信必可和沙美特罗/氟替卡松治疗慢阻肺的疗效和安全性,研究药物的暴露,布地奈德,氟替卡松,总体平均随访时间3.52.4年,1.JansonC,etal.BMJ2013;346:f3306.2.LarssonK,etal.JInternMed2013;273(6):584-594.,信必可都保在中国被批准用于慢阻肺治疗的使用剂量是160微克/4.5微克，2吸/次，一日两吸，具体请参见信必可中国说明书。,34,长期布地奈德/福莫特罗治疗，与氟替卡松/沙美特罗相比，与更少的各种慢阻肺急性加重相关,LarssonK,etal.JInternMed2013;273(6):584-594.,口服糖皮质激素,配对（1:1）治疗后的事件发生率（/患者年）,急诊,P=0.0003,使用抗生素,住院治疗,35,长期布地奈德/福莫特罗治疗，与氟替卡松/沙美特罗相比，与更少肺炎以及因肺炎导致的住院风险相关,JansonC,etal.BMJ2013;346:f3306.,慢阻肺患者接受布地奈德/福莫特罗（n=2734）和氟替卡松/沙美特罗（n=2734）治疗后的肺炎事件发生率（/100患者年）,肺炎诊断,肺炎住院,初级保健中心诊断,医院门诊诊断,氟替卡松/沙美特罗,布地奈德/福莫特罗,肺炎住院天数（/100患者年）,P0.0001,P0.0001,氟替卡松/沙美特罗的风险增加幅度,P0.0001,P0.0001,P0.0001,73%,74%,56%,75%,82%,36,ICS+LABA联合其他药物,37,ICS/LABA联合LAMA能改善肺功能和健康状况，减少急性加重（B类证据）,但是需要更多的证据,ICS/LABA联合茶碱及异丙托溴胺能进一步改善肺功能，减少急性加重,GOLD2015,随机、平行、开放、多中心、为期3月的IV期临床研究比较东亚人群中布地奈德/福莫特罗联合噻托溴胺（287例；160/4.5g/吸,2吸，BID）与单用噻托溴胺（291例；18g/吸,1吸，QD)在重度、极重度慢阻肺病人中的有效性和安全性。首要终点：给药前FEV1布地奈德/福莫特罗联合噻托溴胺组较基线增加5.0%，单用噻托溴胺组较基线增加0.6%。组间差别：4.4%(95%CI:1.9,6.9;p=.0004).,SangDoLeeERS2014P282,布地奈德/福莫特罗联合噻托溴胺Vs噻托溴胺SECURE研究,38,39%,结论：首次在东亚重度、极重度慢阻肺病人中发现，与单用噻托溴胺相比，布地奈德/福莫特罗联合噻托溴胺能带来快速、持续的FEV1改善，减少急性加重率和改善生活质量，而不会增加不良反应。,SangDoLeeERS2014P282,急性加重患者的比例%,出现至少一例事件的患者比例n(%),从随机化至第一次慢阻肺急性加重的时间（天数）,39,与单用噻托溴胺相比，布地奈德/福莫特罗联合噻托溴胺延长首次急性加重时间,SECURE,布地奈德/福莫特罗联用异丙托溴铵+茶碱治疗严重慢阻肺的疗效,布地奈德/福莫特罗联用异丙托溴铵+茶碱组的给药前FEV1比基线的变化值更高（下表）与异丙托溴铵+茶碱组相比，布地奈德/福莫特罗联用异丙托溴铵+茶碱组的急性加重率显著更低（p0.05）（下图）,40,根据疾病严重程度，逐步增加治疗，如没有出现明显的药物不良反应或病情恶化，则应在同一水平维持长期的规律治疗中断ICS治疗可能带来急性加重,慢阻肺诊治指南（2013修订版）中华医学会呼吸分会慢阻肺学组GOLD2015,41,急性加重高风险慢阻肺中断ICS治疗可导致急性加重和肺功能下降,COPE研究：停用ICS后急性加重风险升高,安慰剂组与FP组发生第二次急性加重的风险比为2.4(95%CI1.53.9),AmJRespirCritCareMed，166.13581363,2002,无急性加重的比例,安慰剂,随机化之后的天数,42,FEV1离基线的平均变化值(mL),*p0.01;*p0.0001vsICS;ICS的基线值为970mL,ICS撤用的基线值为981mL；SE,标准偏差,12231218,11351135,11141092,10771058,970935,nICS撤用ICS,43,WISDOM研究：撤用ICS组FEV1显著下降,MagnussenH,etal.RespiratoryMedicine.2014;108;593-599.,其他药物,磷酸二酯酶-4（PDE-4）抑制剂：通过抑制细胞内环腺苷酸讲解来减轻炎症。常见不良反应为恶心、食欲下降、腹痛、腹泻等。对低体重患者、有抑郁症状的患者应谨慎使用。其中，罗氟司特与茶碱不应同时使用。疫苗：流感疫苗可降低慢阻肺患者的严重程度和病死率。补充-1抗胰蛋白酶治疗：患有严重-1抗胰蛋白酶缺乏的年轻患者及肺气肿患者可考虑使用。抗生素仅推荐用于AECOP