还原胺化反应的新进展

2007 年第 27 卷 有 机 化 学 Vol. 27, 2007 第 1 期, 17 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 1, 17 * E-mail: wangdq Received December 8, 2005; revised March 20, 2006; accepted May 8, 2006. 综述与进展 还原胺化反应的新进展 傅 滨 李 楠 梁晓梅 董燕红 王道全* (中国农业大学应用化学系 北京 100094) 摘要摘要 综述了近几年来各种还原胺化方法的研究进展及其在合成中的应用, 尤其对高效和高选择性的还原胺化进行了 重点介绍. 关键词关键词 还原胺化; 选择性 Recent Progress in Reductive Amination Reaction FU, Bin LI, Nan LIANG, Xiao-Mei DONG, Yan-Hong WANG, Dao-Quan* (Department of Applied Chemistry, China Agricultural University, Beijing 100094) Abstract This paper reviews the recent progress of all kinds of reductive amination methods and their ap- plications in organic synthesis, particularly emphasis on the introduction to the reductive amination with high efficiency and high selectivity. Keywords reductive amination; selectivity 胺基(包括一级、二级、三级胺基)广泛存在于自然 界的各种生理活性天然产物中, 如生物碱、激素、抗生 素和蛋白质等; 同时胺类化合物是医药、农药、染料等 许多化学品的重要原料和中间体. 合成胺类化合物的方 法有多种, 如含 N 原子基团的还原(硝基、 氰基、 酰胺等 的还原), Gabriel 合成法等. 而由醛(或酮)出发与胺(或 氨)反应, 在还原剂的存在下形成胺(氨)基化合物是一类 广泛应用的方法. 该过程称为还原胺化(有时叫做氨烷 基化). 根据反应步骤可分为两种: 由醛(或酮)、胺(氨) 和还原剂直接作用得到胺, 不需分离亚胺或亚铵离子中 间体的过程为直接还原胺化; 先生成亚胺, 然后还原得 到胺, 这样分步进行的过程为间接还原胺化. 在20世纪 发展了许多还原胺化方法, 主要有两类. 一是 Pd, Ni, Pt 等金属催化氢化的还原胺化, 属于非均相反应, 通常在 加压条件下进行, 该法经济简单, 已经用于几种胺的工 业制备1; 二是氢化物还原剂进行的还原胺化, 如 NaBH4, NaBH3CN, NaB(OAc)3H 等, 另外硼烷和锡烷还 原试剂也被应用. 随着不对称催化反应研究的不断深 入, 金属络合物催化剂被用于还原胺化, 有机小分子催 化剂介入 CN 键的形成, 极大地促进了高效、高选择 性还原胺化反应的发展. 本文根据还原氢的来源不同进 行分类描述还原胺化反应近几年的发展状况. 1 催化氢化法 1.1 金属催化氢化 Pd/C是最普通的广泛应用的氢化还原催化剂. 用于 将 CO 与胺还原形成为新的胺基化合物. 一般认为中 间过程经过亚胺, 但不需分离, 经 Pd/C 继续催化 CN 氢化, 生成所需的胺基化合物. 如果分子结构中含有其 它不饱和基团, 如 CC, CN 等时, 应用将受到限制1, 但根据分子内具体结构环境, 有时可起到一举两得的作 用. 假如分子中有苄基取代基, 可同时在“一锅”中完 成脱保护、还原胺化等多步反应. 该方法在天然产物的 2 有 机 化 学 Vol. 27, 2007 合成中得到广泛应用2. 最近 Blechert 等3报道了多官能团化合物 1 在 Pd/C 催化氢化条件下“一锅”完成双键还原、酮羰基还原胺 化、醛的脱保护、醛的还原胺化、苄氧羰基的脱除 5 步 反应形成双环哌啶并吡咯啉化合物 2 (Eq. 1). 除了Pd以外, 其它金属如Ni, Pt等也被用作氢化胺 化催化剂. Nugent 等4报道了在烷氧钛的存在下, 不对称烷基 酮与(R)-1-甲基苄胺(MBA)反应, Raney-Ni 催化氢化产 生立体选择性非常高的二级胺 3, 然后 Pd/C 催化氢解给 出收率和旋光性比较好的一级胺 4 (71%78%收率, 72% 98% ee) (Scheme 1). 同 样 如 果 烷 基 酮 与 (S)-MBA反应、 氢解可以得到与3和4相反构型的胺. 该 方法尽管从酮开始需要两步反应产生手性一级胺, 但试 剂价廉易得, 有利于规模化生产. Scheme 1 1.2 金属络合物催化还原胺化 金属络合物在催化氢化方面具有优异的催化活性, 而且比仅用金属催化氢化具有更好的选择性. Beller 等5报道了 0.05 mol%的Rh(cod)Cl2与 TPPTS (tris so- dium salt of meta trisulfonated triphenylphosphine)形成络 合物催化各种醛与氨的还原胺化, 得到高收率的胺化产 物(最高 97%) (Eq. 2). Rh 络合物易溶于水, 反应可在水 溶液中进行. Angelovski 等6应用 0.5 mol%的Rh(acac)(CO)2催 化氢化大环二醛与二胺形成大环二胺, 收率 57%76%, 而用其它还原胺化试剂NaBH3CN, NaB(AcO)3H只得到 不超过30%收率的产物. Rh络合物在参与关环过程中具 有更好的模板效应. 2005 年, Ohta7报道了以离子液体咪唑盐 7 为反应 介质, 2 mol% Ir(cod)2BF4进行的直接还原胺化, 不需 任何配体的参与, 往离子液体中通入一定压力氢气, 获 得收率 79%99%的二级胺(Eq. 3). 离子液体的阴离子 部分对反应影响很大, 以BmimBF4为介质时收率最好. 氢气压力增大、 温度升高有利于反应速率和收率的提高. 天然含有胺基的化合物(吗啡、麻黄碱、氨基酸等) 往往都是光活性的, 手性胺基的获得有着更重要的意 义, 也是该领域研究的热点. 由醛(酮)直接或间接还原 胺化为立体专一异构体是获得手性胺基化合物的重要 途径. 目前已报道的是手性过渡金属络合物不对称催化 还原亚胺8, 其中以 Ir, Rh 和 Ru 与手性配体形成的络合 物进行的不对称还原胺化较为常见. 2004 年 Andersson9报道了 Ir 的络合物催化亚胺还 原胺化反应(Eq. 4). 由酮与胺反应, 经过亚胺 8, 然后被 膦-噁唑啉与铱的络合物 10 进行催化氢化, 可得 R 型为 主的手性胺 9. Kadyrov 等10报道了同样的反应, 以(R)-tol-binap- RuCl2为催化剂对芳香酮的还原胺化, 得到 84% ee 的R- 异构体, 而对脂肪酮的反应, 对映选择性一般低于 30%. 由酮与胺形成亚胺, 不需分离直接进行还原是更简 单实用的方法, 然而成功的报道为数不多11. 2003 年, Zhang 等12报道了在 Ti(OPr-i)4存在下, Ir-f-Binaphane (14)催化氢化各种芳香酮与对甲氧苯胺的还原胺化, 取 得收率和对映选择性都非常好的结果(最低 93%收率, 最高96% ee), 其反应过程见Scheme 2. 首先在Lewis酸 Ti(OPr-i)4存在下, 胺与酮生成氨基醇的钛氧络合物 11 No. 1 傅滨等：还原胺化反应的新进展 3 (与亚胺 12 成平衡状态); 然后在 I2的引发下, Ir-f-Binaphane 络合物催化亚胺氢化得到手性胺 13. Ti(OPr-i)4能够促进羰基与胺缩合, 但对产物的对映选 择性无任何影响. 然而该方法对于烷基亚胺的还原无对 映选择性. Scheme 2 2006 年, Devisi 等13应用Ir(ddppm)(COD)X (15, 图 1)催化各种芳香亚胺的还原胺化, 得到 80%94%的 对映选择性和 100%的收率, 氢气压力仅需要常压即可, 高压反而使催化剂失活. 溶剂对催化活性影响很大, 二 氯乙烷为最佳溶剂, 催化剂阴离子部分以 4 BF-, 6 PF-对 反应活性和选择性有着非常重要的促进作用, 如果是Cl 则反应速率和收率会大大降低. 图图 1 化合物 15 分子结构 Figure 1 Molecular structure of compound 15 关于金属络合物催化氢化进行的还原胺化在化学 选择性方面的应用已经比较成功, 而在立体选择性方面 仍然需要提高, 高效、高对映选择性、适于工业生产的 还原胺化金属络合物催化剂亟待开发. 2 金属氢化物为还原剂 2.1 NaBH4 硼氢化钠能够成功地还原CN成CN, 同时也 可容易地将醛(或酮)羰基还原成醇, 因此该方法必须分 步进行, 尽管需要两步才能完成胺化过程, 但由于该反 应试剂简单且条件温和, 文献报道其应用非常之多. 其 它 与NaBH4相 似 的 还 原 体 系 如NaBH4-ZnCl214a, ZnBH414b, NaBH4-NiCl214c等也被应用. 值得一提的是Lewis酸或Brnsted酸与NaBH4形成 的催化体系, 催化活性和选择性都得到提高. Bhat- tacharyya等15报道了利用NaBH4-Ti(OPr-i)4进行酮的直 接还原胺化, 生成高收率的伯胺(72%96%), 而当与醛 进行胺化反应时可得到中等收率以上的对称二级胺 (50%78%). 机理是首先生成氨基醇的钛氧化物中间 体 16, 然后被硼氢化钠还原(Scheme 3). 最近Cho等16 报道固体酸H3BO3, PTSA, 己酸分别与NaBH4配合还原 各种芳香亚胺, 反应时间由原来的几个小时缩短至几十 分钟, 收率达到99%. Scheme 3 2.2 NaBH3CN 和 NaB(OAc)3H 源于NaBH4的NaBH3CN和NaB(OAc)3H在直接还 原胺化时有更好的化学选择性, 能够避免羰基还原成醇 的副反应, 因而可以使醛(或酮)与胺发生“一锅”反应, 直接进行还原胺化, 二者在合成中应用的文献随处可 见17. 但是它们在使用时又有不同的特点. NaBH3CN易 溶于质子溶剂, 在不同pH值的溶液中显示出不同的还 原能力, pH68时活性最好, NaBH3CN进行还原胺化 时用量要超过5倍甚至更多, 而且后处理时往往产生少 量剧毒的HCN和NaCN副产物. NaB(OAc)3H是另一种 广泛应用的还原胺化试剂. Abdel-Magid18曾详细研究 了NaB(OAc)3H用于各种醛和酮与不同胺的还原胺化反 应, 均取得比较好的收率, 即使对碱性较弱的芳香胺与 酮进行还原, 同样得到比较高的收率, 一般在非质子溶 剂中应用, 如CH2Cl2, THF和乙氰等. 所得产物立体异 构体的比例主要取决于底物的结构. NaB(OAc)3H在醇 和水中不稳定、易分解, 因此在进行反应时可根据需要 选择合适的还原剂. 微波辐射有利于提高还原剂的活性 和化学选择性19. 与NaBH4相似, Lewis酸如ZnCl2, Ti(OPr-i)4等能够 使NaBH3CN和NaB(OAc)3H的还原活性得到提高, 然 而如何使活性和选择性的提高达到恰如其分, 往往在实 际应用时有所改进. 最近McDonald等20报道了将 Ti(OPr-i)4中的一个异丙氧基用Cl代替即TiCl(OPr-i)3, 然后与NaBH(OAc)3组成还原体系, 对醛与各种缺电子 芳香胺及杂环胺的还原反应, 得到收率比较好的胺化产 物. 2005年, Kim等21报道了与NaBH(OAc)3相似的 NaBH(OEh)3 (Eh为2-乙基己酰氧基)作为还原剂, 还原 甾体酮 17 与胺 18 的反应, 给出收率97%和异构体比例 4 有 机 化 学 Vol. 27, 2007 241 (3/3)的胺基甾体化合物 19 (Eq. 5), 而用 NaBH(OAc)3进行还原时两种异构体比例为31. NaBH(OEh)3由2-乙基己酸与NaBH4反应制备. 体积比 较大的2-乙基己酰氧基和甾体分子本身空间构象决定 了产物的高立体选择性. 3 硼烷还原法 1995年, Dimare等22曾报道了BH3Py体系在甲醇 中4 分子筛的辅助下对醛(酮)与二级胺的直接还原胺 化, 得到不同收率的胺化产物, 与醛(酮)和胺的结构有 关, 空间位阻大则收率低, 以环己酮与苄胺的还原胺化 收率最高(96%). 此后, Kikugawa等23发展了Picoline-BH3作为还原 胺化试剂, 以MeOH-AcOH为溶剂, 各种醛(或酮)与胺 反应都得到比较满意的收率(醛45%95%, 酮73% 95%). Picoline-BH3是易得的固体, 能够承受150 高 温, 另外很容易通过重结晶纯化, 长期保存不分解; 即 使在少量水的存在下, 收率基本不变, 作者还专门发展 了MeOH-HOAc-H2O体系作为溶剂, 与仅用甲醇为溶剂 相对照, 收率略有降低. 2003年Yoon等24报道了癸硼烷作为还原剂对醛 (或酮)与芳香胺进行的胺化及氨烷基化反应(Scheme 4). 癸硼烷在极性溶剂中还原性比较低, 但在质子溶剂中还 原性增强, 当R1为芳基时都能得到收率比较好的叔胺 产物(64%98%). 当R1为烷基时, 该反应不能发生, 原 因可能是烷基胺碱性较强, 在碱性溶液中癸硼烷的还原 活性会大大降低. Scheme 4 4 有机小分子催化的还原胺化 近几年来, 有机小分子催化在有机合成中应用取得 比较大的进展, 同样被用于催化还原胺化反应. 2002年 Ohsawa25a研究了等计量的Hantzsch二氢吡啶酯 20(图 2)与催化量的Sc(OTf)3对各种取代芳香醛与对甲氧苯胺 的还原胺化, 都得到比较好的结果(收率高达98%). 2004 年, 作者25b分别比较了各种芳香酮和芳香醛与对甲氧 苯胺的还原胺化结果, 其中醛显示出更好的还原胺化选 择性, 而芳香酮与胺的反应必须有分子筛的加入才能顺 利完成, 收率普遍低于醛与胺的反应(62%82%) (Eq. 6), 这是由于酮的空间位阻较大所致. 对于其它胺与醛 或酮的反应尚有待于进一步研究. 图图 2 化合物 20 分子结构 Figure 2 Molecular structure of compound 20 2005年, List等26报道了用等计量的Hantzsch二氢 吡啶羧酸酯 20 与1 mol%的催化剂Brnsted酸 22(图3) 催化各种芳香亚胺的还原反应, 收率高达96%, 对映选 择性80%93% (Eq. 7). 这是有机催化剂在不对称还原 胺化反应中取得的突破性进展. 其反应机理被认为是通 过Scheme 5循环过程进行. 亚胺与Brnsted酸 22 结合 成手性亚胺离子对 23(可能通过氢键使之稳定), 然后 Hantzsch二氢吡啶酯20提供活性氢对亚胺加成, 经过中 间体25, 产生手性胺26, 同时二氢吡啶转化为吡啶环化 合物 24. 从该过程可以看出Brnsted酸在催化活性、 尤 图图 3 化合物 22 分子结构 Figure 3 Molecular structure of compound 22 No. 1 傅滨等：还原胺化反应的新进展 5 Scheme 5 其是对映选择性方面起着决定性作用. 作者研究了R为 不同基团时22对反应的催化作用, 发现为1,3,5-三(异丙 基)苯基时催化剂的活性和对映选择性最好. 不久MacMillan等27报道了有机小分子催化剂进行 的直接还原胺化反应. Terada-Akiyama催化剂 27(图4) 与二氢吡啶酯 20, 在5 分子筛的存在下, 催化对芳香 甲酮与对甲氧苯胺的还原胺化达到非常好的对映选择 性(82%97%)和转化率(60%87%). 对各种烷基酮与 对甲氧苯胺的还原胺化同样显示出比较好的催化性能 (49%75%收率和81%94% ee 值), 对苯乙酮与各种 芳香胺的胺化也给出比较好的结果. 直接还原胺化可以 减少操作步骤, 避开亚胺的制备, 一些烷基酮所得的亚 胺很不稳定. 直接进行还原胺化并取得比较好的结果正 是我们所希望的. 这是迄今为止, 有机小分子催化剂在 不对称还原胺化方面最为成功的应用. 相信随着有机催 化剂的不断开拓, 将会为还原胺化提供更多更好的方 法. 图图 4 化合物 27 分子结构 Figure 4 Molecular structure of compound 27 5 其它来源氢的还原胺化法 甲酸常作为胺(氨)基中还原氢的来源. 2002年, Al- legretti28报道了用HCOONH4与Pd/C高立体选择性的 对环己酮类化合物还原胺化(Eq. 8). HCOONH4既是氢 的来源又是氨基的来源. 协同式氢转移机理被用于解释 该类反应(Scheme 6). 第一步, 氨与羰基缩合形成 -羟 基胺 31, 此时氨基在空间位阻较小的一面; 第二步, Pd 催化氢转移, 避免了外式胺的形成. 协同式氢转移可能 是由Pd(0)氧化插入甲酸形成中间体后发生的(原文电子 转移方式可能有误, 此处已改正). 该反应试剂对于空间 位阻较大的环烷酮的还原胺化具有立体专一性, 即氨基 从空间位阻较小的一面进攻. Scheme 6 -氨基酸作为生命有机体的基本组成单位, 其合成 一直受到广泛关注. 由 -羰基酸进行还原胺化是非常简 便的方法. 2001年Ogo等29报道了Cp*Ir络合物催化的 丙酮酸与HCOONH4在水溶液中室温反应得到氨基酸, 收率与溶液的pH值密切相关. 2004年Ogo和 Fukuzumi30详细考察了Cp*IrIII(bpy)HnX (XSO4, n 2; XPF6, n1)催化 -羰基酸还原胺化成为氨基酸, 反 应在NH3/H2O和HCOOH中进行, pH值56.5是最佳 介质条件, 作者应用该法于各种氨基酸的合成, 都得到 比较高的收率(81%97%). 反应过程见Scheme 7, 酸性 质子使羰基活化, 氨亲核进攻羰基碳, 形成 -亚胺羧酸, 然后被Cp*IrIII(bpy)Hn还原得到氨基酸. 该方法化学选 择性非常好, 而立体选择性尚未解决. 2004年, Wills31报道了分子内的“一锅”还原胺化 反应(Eq. 9), 由被保护了的脂肪胺基酮36与甲酸和甲酸 铵反应, 然后加入0.25 mol%的(p-cymene)RuCl2 (cy- mene为甲基异丙基苯), 0.5 mol%的(R,R)-TsDPEN (38) 和HCO2H/Et3N, 最后得到收率和对映选择性比较高的 分子内还原胺化产物 37. 还原胺化还有其它许多种方法, 如Bu3SnH/SiO232, 6 有 机 化 学 Vol. 27, 2007 Scheme 7 Bu2SnCl2/PhSiH433等, 它们在应用中不断改进和发展. 在此不一一赘述. 6 结束语 合理的应用直接或间接还原胺化方法可以制备含 有胺基(包括一级、二级、三级胺)的化合物. 尽管有些 反应详细的机理还不十分清楚, 但它们已经在合成中得 到广泛应用, 并在应用中不断得到发展. “绿色”、高 效是发展方向之一, 如以支载的NaBH(OAc)3进行反 应34, 以水(或含水)溶剂35或离子液体7为反应介质, 微波辐射提高还原剂活性和选择性等. 同时在不对称还 原胺化方面仍然有待于提高36, 已经报道的有限的实例 都是过渡金属络合物催化亚胺还原获得比较高的活性 和立体选择性, 底物结构往往起着重要作用; 有机小分 子催化反应方兴未艾, 为还原胺化反应提供了新的思 路. 尽管还原胺化这一普通、经典的反应已经成为形成 CN键的方便的工具之一, 然而面对众多含手性胺 (氨)基的化合物, 发展高效、高选择性的不对称还原胺 化方法仍然是该领域的主要研究目标. 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