DPP-4抑制剂的临床应用及优势

新药安立泽上市引发的思考：DPP-4抑制剂的临床应用及优势,推广材料编号：ONG-SL-0002-0312-0313,主要内容,2型糖尿病的发病机制多重病理机制导致2型糖尿病2型糖尿病患者细胞和细胞功能异常，东方人群糖尿病患者细胞功能下降更明显口服降糖药物的应用现状血糖控制不佳低血糖体重增加心血管事件肠促胰素系统在血糖调节中的作用肠促胰素系统的作用机制GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂的比较DPP-4抑制剂的应用及优势良好的血糖控制低血糖发生风险小不影响体重,2型糖尿病的发病机制,多重病理机制导致2型糖尿病2型糖尿病患者细胞和细胞功能异常，东方人群糖尿病患者细胞功能下降更明显,多重病理机制导致高血糖,改编自DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773795.WoltersKluwerHealth,脂解作用增强,葡萄糖重吸收增加,胰高血糖素分泌增多,肝糖生成增多,神经递质功能障碍,葡萄糖摄取减少,肠促胰素反应减低,高血糖,胰岛素分泌受损,T2DM患者胰岛细胞对葡萄糖的敏感性降低,1.WardWK,etal.JClinInvest.1984(74):13181328.2.DunningBE,etal.Diabetologia.2005;48:17001713.,PG50=对AGRarg的抑制达最大值的一半时所需的血糖水平；T2DM=2型糖尿病;*健康者平均年龄1829岁,2型糖尿病患者胰岛细胞功能异常,2型糖尿病患者胰岛细胞/细胞比率明显升高2型糖尿病患者的绝对空腹胰高糖素水平高于正常受试者高血糖诱导抑制胰高糖素释放的作用丧失,DunningBE,etal.Diabetologia.2005;48:17001713.,随着T2DM病程发展，胰岛细胞功能逐年下降,2型糖尿病患者诊断前，细胞功能已开始逐步下降,DavidM,etal.JournalofInternalMedicine.2009;20:S329S339.,确诊糖尿病,年,东方人群胰岛细胞功能低于西方人群,校正腹围、血糖、甘油三酯、居住地等因素,TorrensJI,etal.DiabetesCare.2004Feb;27(2):354-361.,p=0.0011,华裔美国人,非西班牙裔白种人,p=0.0025,日裔美国人,非西班牙裔白种人,小结,2型糖尿病是多重病理机制导致的疾病治疗2型糖尿病需关注胰岛细胞和细胞的功能,口服降糖药物的应用现状,血糖控制不佳低血糖体重增加心血管事件,2型糖尿病现有口服药物治疗选择,DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis2003;3(Suppl1):S24-40.,延缓肠道吸收葡萄糖,减少肝糖原分解改善胰岛素抵抗,促进胰岛素分泌,慢性细胞功能异常细胞功能失调,治疗2型糖尿病,（胃肠道反应）,（胃肠道反应）,（低血糖）,改善胰岛素抵抗,（体重增加）,治疗持续进行，血糖控制逐渐不佳,ADOPT研究中，随时间推移，2型糖尿病患者HbA1c水平逐渐升高,KahnSE,etal.NEnglJMed2006;355:2427-2443.,临床应用中低血糖风险的比较,对216项设置对照组的临床试验以及队列研究进行荟萃分析发现，联用磺脲类药物时，低血糖发生风险高,BolenS,etal.AnnInternMed.2007;147:386-99.,MET:二甲双胍TZD:噻唑烷二酮类药物SU:磺脲类药物REPAG:瑞格列奈GLIB:格列本脲,随着病程进展，多数治疗伴随体重增加,1.UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998;352:854-65.2.KahnSE,etal(ADOPT).NEnglJMed2006;355:2427-43.,UKPDS:12年内体重增加最高达8kg1,ADOPT:5年内体重增加最高达4.8Kg2,体重(Kg),随机后的时间（年）,96,92,88,0,100,格列本脲(n=277),随机后的时间（年）,胰岛素(n=409),二甲双胍(n=342),体重变化(Kg),0,1,5,0,3,6,9,12,8,7,6,4,3,2,0,1,2,3,4,5,罗格列酮(n=1456),格列苯脲(n=1441),二甲双胍(n=1454),糖尿病患者心血管死亡率明显升高,对美国6255名成人研究发现，伴有代谢综合征或糖尿病的患者，其冠心病死亡率、心血管死亡率、全因死亡率均明显升高,SMalik,etal.Circ2004;110:1245-1250.,低血糖是2型糖尿病心血管事件的独立危险因素,ADA2008年会,RR，95%CI,p值,024681012,心血管不利因素,心血管保护因素,VADT研究心血管事件独立危险因素logistic回归分析,n=1791随访57.5年,复合终点包括：心肌梗死、卒中、新发充血性心力衰竭或原有心力衰竭的加重、因缺血性坏疽截肢的、创伤性冠状动脉介入或外周血管疾病、心血管原因死亡,小结,1.KahnSE,etal.NEnglJMed2006;355:2427-43.2.HendersonJN,etal.DiabetMed2003;20:1016-21.3.BolenS,etal.AnnInternMed2007;147:386-99.4.ADA2008年会,目前使用的大多数降糖方案都存在一定的局限性：疗效不佳，HbA1c水平随病程进展升高1低血糖症是一种常见的不良事件2，3体重增加常见于使用TZD和SU治疗的患者3糖尿病患者心血管事件增加4因此，治疗需求尚未满足，期待着风险/效益比更高的新型降糖治疗方案,肠促胰素效应及其在血糖稳态中的作用,肠促胰素系统在血糖调节中的作用,肠促胰素系统的作用机制GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂的比较,肠促胰素效应的发现,一项试验检测8名健康受试者口服葡萄糖（50g）和静脉注射葡萄糖的反应，结果，与静脉注射葡萄糖相比，口服葡萄糖后，患者的血清C肽水平更高，由此证实了肠促胰素效应,NauckJ.ClinEndocrinolMetab1986;63:492-498.,静脉血浆葡萄糖(mmol/L),时间(分钟),C-肽(nmol/L),0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,时间(分钟),口服葡萄糖静脉注射葡萄糖,01-02=葡萄糖输注时间,肠促胰素效应,*P0.05;与静脉注射葡萄糖相比,01-02=葡萄糖输注时间,2型糖尿病患者肠促胰素效应减弱,Naucketal.Diabetologia.1986;29:46-52,胰岛素(mU/l),80,60,40,20,0,180,60,120,0,时间(分),胰岛素(mU/l),180,60,120,0,非糖尿病组(n=8),2型糖尿病组(n=14),时间(分),GLP-1和GIP是两类主要的肠促胰素,DruckerDJ.DiabetesCare2003;26:2929-2940.,GLP-1在体内快速降解,Mentleinetal.EurJBiochem.1993;Gallwitzetal.EurJBiochem.1994,123,30,GLP-1,Des-HA-GLP-1(失活),GLP-1被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解失活半衰期1-2分钟,12,330,DPP-4,提高GLP-1作用的治疗方法:模拟GLP-1作用的药物(肠促胰素类似物)延长内源性活性GLP-1的药物（DPP-4抑制剂）,DPP-4抑制剂与GLP-1受体激动剂的比较,KendallDM,etal.AmJMed2009;122:S37-S50.Gallwitz.EurEndocrDis.2006；Drucker,D.J.CellMetab2006;3:153-165.,DPP-4抑制剂通过调节及细胞功能降低血糖,选自Drucker和Nauck,2006;Idris和Donnelly,2007;Barnett,2006,食物摄入,胃,胃肠道,肠,细胞：,胰腺,净效应：血糖,细胞:,DPP4抑制剂,肠促胰素,DPP-4抑制剂:新的治疗选择,DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis2003;3(Suppl1):S24-40.,延缓肠道吸收葡萄糖,促进胰岛素分泌,治疗2型糖尿病,（胃肠道反应）,（胃肠道反应）,（低血糖）,DPP-4抑制剂,慢性细胞功能异常细胞功能失调,（葡萄糖依赖性降低血糖、低血糖风险小、不影响体重）,改善胰岛素抵抗,（体重增加）,减少肝糖原分解改善胰岛素抵抗,DPP-4抑制剂的应用及优势,良好的血糖控制低血糖发生风险小不影响体重,DPP-4抑制剂降低HbA1c明显,PhungOJetal.JAMA.2010;303:1410-1418.,一项荟萃分析纳入27个实验11198名2型糖尿病患者，年龄53-62岁，HbA1c水平波动于6.4%-9.3%,DPP-4抑制剂低血糖发生率低,PhungOJetal.JAMA.2010;303:1410-1418.,低血糖的发生率（%）（95%CI）,一项荟萃分析纳入27个实验11198名2型糖尿病患者，年龄53-62岁，HbA1c水平波动于6.4%-9.3%,DPP-4抑制剂不影响体重,PhungOJetal.JAMA.2010;303:1410-1418.,体重改变的平均值（%）（95%CI）,一项荟萃分析纳入27个实验11198名2型糖尿病患者，年龄53-62岁，HbA1c水平波动于6.4%-9.3%,DPP-4抑制剂获权威指南推荐,IDF、ADA、CDS、AACE、NICE（UK）及德国糖尿病协会已经将DPP-IV抑制剂列入了治疗路径之中1-6,1.InternationalDiabetesFoundation.Availableat:/webdata/docs/Guideline_PMG_final.pdf.2.2010年版中国2型糖尿病防治指南.3.RodbardHW,etal.EndocrPract2009;15:540-559.4.NICEclinicalguidelines87.May20095.MatthaeiS,etal.GermanDiabetesAssoci