第十章生物催化的手性化学-课件.ppt

1,第十章生物催化和手性合成,2,生物催化的手性化学构成生物体系的生物大分子绝大多数是手性分子，酶本身就是一种手性分子，酶是生物催化反应的核心，它能识别手性分子并催化其反应或将此手性底物转化为手性产物。酶催化反应发生在酶蛋白质的活性中心，活性中心是一个手性环境。因此，酶催化反应时能将酶的手性传递给非手性或潜手性底物分子，使生物催化反应具有化学选择性，区域选择性和立体选择性。酶的底物专一性和酶的催化反应的立体选择性是生物催化反应的特点和标志，生物催化反应与手性化学紧密相关。,3,对映异构主要是从三维空间揭示对映存在的立体异构体，在结构上差别甚微，而在生物活性上却有着天壤之别。怎样区分手性分子和非手性分子；怎样判断对映体、非对映体、外消旋体和内消旋体的存在，以及怎样表示和命名它们的立体结构；比较它们之间性质上的异同点；了解对映体的拆分方法和手性分子在生物中的作用,以及前手性原子和前手性化合物的概念,4,手性和对映体,同分异构在有机化学中是极为普遍的现象。构造异构与立体异构。,5,产生对映异构现象的结构依据是手性(Chirality)手性？,这种左右手互为镜像与实物关系，彼此又不能重合的现象称为手性。自然界中有许多手性物，例如：足球、剪刀、螺丝钉等都是手性物。微观世界的分子中同样存在着手性现象。有许多化合物分子具有手性。,6,手性和对映体,手性和对称因素手性:立体异构中，对映异构(旋光异构)，如乳酸的立体结构：,7,乳酸球棍模型乳酸球棍模型,8,手性分子：不能与其镜像重合的分子。对映体：彼此成镜像关系，又不能重合的一对立体异构体互为对映体。分子的手性是存在对映体的必要和充分条件。一对对映体的构造相同，只是立体结构不同。手性碳原子：连有四个不同原子或基团的碳原子。手性分子必定旋光，旋光分子必定是手性的，反之，非手性分子必定不旋光，不旋光的分子必定是非手性分子。,9,(1)对称面和非手性分子,10,(2).对称中心若分子中有一点，通过该点画任何直线，如果在离此点等距离的两端有相同的原子，则该点称为分子的对称中心。,11,(3).对称轴以设想直线为轴旋转360。/n，得到与原分子相同的分子，该直线称为n重对称轴(又称n阶对称轴)。,12,(4).四重交替对称轴(旋转反映轴)如果一个分子沿轴旋转90，再用一面垂直于该轴的镜子将分子反射，所得的镜像如能与原物重合，此轴即为该分子的四重交替对称轴(用S4表示)。,13,结论：A.有对称面、对称中心、交替对称轴的分子均可与其镜象重叠，是非手性分子；反之，为手性分子。对称轴并不能作为分子是否具有手性的判据。B.大多数非手性分子都有对称轴或对称中心，只有交替对称轴而无对称面或对称中心的化合物是少数。所以，既无对称面也没有对称中心的，一般可判定为是手性分子。,14,判断对映体（手性分子）的方法第一建造一个分子和它的镜像的模型。如果两者不能重合，就是手性分子。第二寻找有无对称面、或对称中心。有对称面或对称中心它就不存在对映体，为非手性分子。第三寻找手性碳原子(或手性中心)。只要有一个手性碳原子，就是手性分子，有一对对映体（两个以上C，有例外。见内消旋体）,15,费歇尔投影式,费歇尔投影式是指将一个三维（立体）手性分子模型作如下规定:与手性碳横向相连的基团朝向纸平面的前方；竖向相连的基团朝向纸平面的后方；手性碳处于纸平面上。将其投影,所得平面投影式称为费歇尔投影式,16,在把一个化合物的透视式写成费歇尔投影式时，必须记住下列要点,(1)水平线和垂直线的交叉点代表手性碳。(2)连于手性碳的水平线代表向前指向读者的键。(3)连于手性碳的垂直线代表指向远离读者的键。(4)费歇尔投影式只能在纸平面内旋转180，或其偶数倍，不能离开纸面翻转。,严格的费歇尔投影式：遵循上小下大（编号），主竖支横（链的摆放）、横前竖后（链的伸展方向）。不严格的费歇尔投影式仅遵循“横前竖后”。,17,二、偏振光和比旋光度,光是一种电磁波，光波的振动方向与光的前进方向垂直。,如果让光通过一个象栅栏一样的Nicol棱镜(起偏镜)就不是所有方向的光都能通过，而只有与棱镜晶轴方向平行的光才能通过。这样，透过棱晶的光就只能在一个方向上振动，象这种只在一个平面上振动的光，称为平面偏振光，简称偏振光或偏光。,18,那么，偏振光能否透过第二个Nicol棱镜(检偏镜)取决于两个棱镜的晶轴是否平行，平行则可透过；否则不能通过。如果在两个棱镜之间放一个盛液管，里面装入两种不同的物质：,19,结论：物质有两类：,（1）旋光性物质能使偏振光振动面旋转的性质，叫做旋光性；具有旋光性的物质，叫做旋光性物质。（2）非旋光性物质不具有旋光性的物质，叫做非旋光性物质。旋光性物质使偏振光旋转的角度，称为旋光度，以“”表示。,20,旋光度“”受温度、光源、浓度、管长等许多因素的影响，为了便于比较，常用比旋光度来表示：,式中：为旋光仪测得试样的旋光度；c为试样的质量浓度，单位g.ml1;l为盛液管的长度，单位dm。t测样时的温度。为旋光仪使用的光源的波长(通常用钠光，以D表示)。,比旋光度表示：盛液管为1分米长，被测物浓度为1g/ml时的旋光度。,旋光性的测定观察检偏镜上携带的刻度盘所旋转的角度，即为该旋光性物质的旋光度。用a表示。振面被旋转的方向有左旋(逆时针)和右旋(顺时针)的区别。用符号(+)表示右旋，(-)表示左旋。,21,比旋光度对于鉴定一个旋光性化合物或者判断它的纯度是很重要的。,小结:一对对映体的性质物理性质和化学性质都相同（与手性试剂作用除外）；比旋光度值相等，符号相反(即旋光方向相反)。,22,外消旋体,一、乳酸的三种不同的旋光现象:右旋乳酸：从肌肉组织中分离出的乳酸左旋乳酸：葡萄糖发酵产生的乳酸无旋光性乳酸：一般化学合成的乳酸二、外消旋体的定义:一对对映体等量的混合物称为外消旋体。外消旋体符号:或dl表示。例如（）-乳酸。三、外消旋体的性质:外消旋体的物理性质与纯的单一对映体有一些不同：它无旋光性；熔点、密度等物理常有差异。,23,乳酸的三种立体异构体的一些物理性质,将对映体等量混合，由于旋光方向相反，互相抵消，旋光性消失，因此把等量对映体的混合物称为外消旋体，,24,第四节非对映体和内消旋化合物,含有一个手性碳原子的化合物存在着两个立体异构体一对对映体。含有两个以上手性碳原子（）的化合物存在两个以上的立体异构体，其最大数目是2n(n)代表手性碳原子数。,25,(a)和(b)、(c)和(d)是互为不能重合的镜像，两对对映体；,非对映体具有不同的物理性质。如，沸点；溶解度等都不相同。,a)和c)、d)是彼此不成镜像关系的立体异构体，叫非对映体。彼此不成镜像关系的立体异构体叫非对映体。,非对映体,26,内消旋化合物,酒石酸有两个相同的手性C*,27,内消旋化合物结构特点：内消旋化合物有对称面,酒石酸的物理性质,28,内消旋体与左旋或右旋酒石酸是非对映体，所以物理性质不同，化学性质也有差异。,29,外消旋体与内消旋体：外消旋体与内消旋体的共同之处是：二者均无旋光性，但本质不同。外消旋体：是混合物，可拆分出一对对映体。内消旋体：是化合物，不能拆分。,30,构型标记法,一、D.L命名法一个化合物的绝对构型通常指键合在手性中心的四个原子或基团在空间的真实排列方式。,1951年前，人们还无法确定化合物的绝对构型。费歇尔(Fischer)人为地选定()-甘油醛为标准物。其严格的费歇尔投影式的手性中心，羟基在左侧的为L-型，右侧为D-型。,对映异构体的两种构型标记法,31,D-(+)-甘油醛L-(-)-甘油醛,32,以甘油醛为标准物，通过合适的化学反应转化成其它旋光性化合物，只要在反应过程中不断裂与手性中心直接相连的化学键，那么所得的化合物的构型就与原甘油醛的构型相同,D-(+)-甘油醛,D-(-)-乳酸,H,O,33,D.L命名法的使用有一定的局限性，它只适用与甘油醛结构类似的化合物。目前，一般用于糖类和氨基酸的构型命名。,34,二R.S构型命名法,R.S构型命名规则:1、按原子序数大小为序，排列与手性碳相连的四个原子或基团的大小顺序(或称优先级)，具体方法按照次序法则。2、将手性碳上的四个原子或基团中最小的(大多数情况下是氢原子)置于远离我们视线的位置(即放在最远的位置)，然后观察朝向我们的另外三个基团由大到小的顺序。如为顺时针方向为R构型；反时针方向为S构型。,35,若abcd,36,37,如何确定一个Fischer投影式的构型：,1最小的基团在Fischer投影式的横键上，不分左右。其它三个基团按从大到小的顺序，顺时针为S-构型，逆时针为R-构型。,2最小的基团在Fischer投影式的竖键上，不分上下。其它三个基团按从大到小的顺序，顺时针为R-构型，逆时针为S-构型。,38,39,优先顺序：2号碳：-OH-CHClCH3-COOHH;3号碳：-Cl-CHOHCOOHCH3H,2S,3S-,2R,3R-,40,D,L标记的是相对构型，R,S标记的是绝对构型,绝对构型,能真实代表某一光活性化合物的构型（R、S）,与假定的D、L甘油醛相关联而确定的构型。,相对构型,注意：无论是D,L还是R,S标记方法，都不能通过其标记的构型来判断旋光方向。因为旋光方向使化合物的固有性质，而对化合物的构型标记只是人为的规定。目前从一个化合物的构型还无法准确地判断其旋光方向，还是依靠测定。,41,五、含两个手性碳原子化合物的对映异构1.含两个不同手性碳原子化合物的对映异构,异构体数目2n=22=4（n：手性碳原子数目）,42,1和2，3和4互为对映关系。1和3或4也不能重合，他们是立体异构，但又不是镜像关系。这种不是镜像关系的旋光异构称为非对映异构。非对映体具有不同的旋光能力，不同的物理性质和不同的化学性质。,赤式和苏式：含两个不对称碳的分子，若在Fischer投影式中，两个H在同一侧，称为赤式，在不同侧，称为苏式。,(i),(ii),(iii),(iv),(2R,3R)-(-)-赤藓糖(2S,3S)-(+)-赤藓糖(2S,3R)-(+)-苏阿糖(2R,3S)-(-)-苏阿糖,43,2.含两个相同手性碳原子化合物的对映异构,(1)(2)(3)(+)-酒石酸(4)(-)-酒石酸,(R),(R),(R),(R),(S),(S),(S),(S),mpD(水)溶解度(g/100ml)pKa1pKa(+)-酒石酸170oc+12.01392.984.23(-)-酒石酸170oc-12.01392.984.23()-酒石酸(dl)206oc020.62.964.24meso-酒石酸140oc01253.114.80,以酒石酸为例,44,含手性碳原子的单环化合物判别单环化合物旋光性的方法,实验证明：单环化合物有否旋光性可以通过其平面式的对称性来判别，凡是有对称中心和对称平面的单环化合物无旋光性，反之则有旋光性。,无旋光（对称面）有旋光,45,无旋光（对称中心）,有旋光,无旋光(对称面),无旋光（对称面）,46,无旋光（对称面）,有旋光,无旋光（对称面）,有旋光,47,对于具有手性的环状化合物，仅用顺、反标记不能表明其构型，必须采用R,S标记。例如：,(1R,2R)-1,2-环丙烷二甲酸,(1S,2S)-1,2-环丙烷二甲酸,该顺式化合物与上面的两个反式异构体互为非对映异构体。,48,取代环己烷旋光性的情况分析,例一：顺-1,2-二甲基环己烷,旋转120o,(1),(2),(1)的构象转换体,(1)和(2)既是构象转换体，又是对映体。能量相等，所以构象分布为(1):(2)=1:1。,结论：用平面式分析，化合物是内消旋体。用构象式分析，化合物是外消旋体。,49,S,S,结论：用平面式分析，(1R,2R)-1,2-二甲基环己烷或(1S,2S)-1,2-二甲基环己烷是一种有旋光的化合物。用构象式分析，(1R,2R)-1,2-二甲基环己烷或(1S,2S)-1,2-二甲基环己烷是无数种有旋光的构象式组合而成的混合物。,例三:（1S，2S）-1,2-二甲基环己烷,例二：（1R，2R）-1,2-二甲基环己烷,R,R,50,1.有手性中心的旋光异构体,一对对映体已拆分,未拆分出光活异构体（未分电子对起不到一个键的作用。）,除C外，N、S、P、As等也能作手性中心,不含手性碳原子的手性分子,51,（1）丙二烯型的旋光异构体,（A）两个双键相连,2.有手性轴的旋光异构体,52,(B)一个双键与一个环相连（1909年拆分）,(C)螺环形,D=81.4o(乙醇),25,53,（2）联苯型的旋光异构体,某些原子或基团的半径如下：,由于位阻太大引起的旋光异构体称为位阻异构体。,54,前手性原子和前手性化合物,前手性原子：非手性化合物中能形成手性中心的原子。前手性化合物：含有前手性原子的化合物。,55,酶工程与制药,酶工程制药就是利用酶的催化性质、动力学性质生产药物或药物中间体。商业和环境的需要酶工程制药的迅速发展化学制药：副反应多、产品得率低、高温、高压、高能耗、废水多、设备要求高、投资大；手性药物的合成难度大、步骤多、大规模生产困难。,56,手性药物,手性药物（chiraldrug）是指其分子结构和它的镜像彼此不能够重合，互为镜像而又不能重合的一对药物对映体或称含手性因素的药物。手性药物的选择性作用（不同异构体的不同生理活性）通常可用受体理论来解释，受体分子是生物体内一类对特定分子结构的结合位点有较高亲和作用的蛋白质，受体与药物的相互作用类似于酶与底物的结合。,57,现代社会对单一异构体药物需求快速增长的原因：药物异构体具有不同的生理活性，有的手性药物的异构体有严重的副作用；西方广泛使用的一种镇静剂和止吐药（沙利多胺），用于缓解孕妇的妊娠反应，但是许多孕妇服用后产下畸形婴儿。据报道1956-1961年间反应停就导致1.2万个类似“海豹”没有胳膊和手的畸形婴儿出生。随后的研究发现肽胺哌啶酮是一个手性化合物，有R-和S-两个对映体，起镇静功效的是R-对映体，S-对映体具有强烈的致畸作用。,58,沙利多胺(Thalidomide),*,59,药物的有效生物活性与手性立体结构密切相关。经过多年来对许多手性化合物的对映异构体进行深入研究,认识到手性化合物的对映体构型与药效有非常重要的关系,一般手性药只有其中一个对映体具有生理活性。含手性结构药物的两个对映体,其生物活性往往存在很大差异,可以相差数十倍、百倍甚至完全相反的药理作用或毒性。,60,美国和欧洲的新药管理部门要求申报手性药物时必须给出各个异构体的具体含量，并尽可能提供各纯对映体及其消旋体的毒理学和药理学数据。2001年诺贝尔化学奖授予给W.S.诺尔斯、K.B.夏普利斯、野依良治三位化学家，以表彰他们在手性催化研究领域做出的卓越贡献，他们的研究成果已经在手性药物合成中得到了应用。单一构型手性药物的研究与开发具有重要的意义和诱人的前景。,61,62,全世界手性化合物需求逐年上升,63,合成手性化合物的酶的比例(系统命名),64,所有酶催化不对称反应脂肪酶催化不对称反应,酶催化的不对称反应发表的文章数,65,手性化合物的制备方法,从自然界中分离不对称合成外销旋体拆分,66,从自然界中分离,自然界本身存在很多手性化合物如萜类、氨基酸、羟基酸、糖类、生物碱等，这些化合物统称为“手性池”。直接从天然来源获得手性化合物，原料丰富，价廉易得，生产过程简单，通常所得产品光学纯度高、产量较大，年产量可达千吨级，用此方法生产的产品主要有L-赖氨酸、山梨醇、抗坏血酸等，由于原料有限，此法难以推广。,67,不对称合成,不对称合成法是在化学催化剂或酶作用下合成单一对映体化合物的方法。化学不对称合成需要手性源，并且使用的手性催化剂大多数含有重金属，其成本昂贵，且合成路线复杂，产物的种类有限，光学纯度较低，因此在工业应用中也受到一定限制。生物催化不对称合成不需要手性源，并且具有很高的对映体选择性，因此具有良好的发展前景。,68,外消旋体拆分法,直接结晶拆分法化学拆分法色谱拆分法膜拆分法萃取拆分法生物拆分法,69,直接结晶拆分法,晶体机械分离：1858年Pasteur分离外销旋酒石酸钾铵水溶液（27C）。优先结晶（又称播种法）：饱和溶液加晶种一种对映体结晶加热、重新饱和另一晶种另一对映体结晶，工艺简单、成本低、效果好，生产周期长。手性溶剂结晶：利用外消旋体的两个对映体与手性溶剂的溶剂化作用力差异拆分。,70,化学拆分法,成盐拆分：利用外消旋体与光学的酸或碱（拆分试剂）形成非对映体盐。拆分试剂的筛选、回收、以及新型拆分试剂的设计和合成是关键。包结拆分：利用主-客体分子之间存在很强的分子识别作用，而使得手性化合物通过氢键及分子间次级键作用选择性地与某一对映异构体形成稳定的包结络合物而析出，从而实现对映体的分离。动力学拆分：当外消旋体与某一手性试剂或在手性助剂存在下反应，由于反应中生成的过渡态（非对映体）不同而导致对映异构体反应速率的不同，因此通过选择手性试剂和控制反应进程可以使其中的一个对映体转化成产物，而另一异构体则不发生反应，从而达到分离的目的。也可使用手性催化