叶酸缺乏

叶酸缺乏Folic Acid Deficiency,北京大学医学部公共卫生学院营养与食品卫生学系朱文丽,2012.12.18,目录叶酸,概述理化性质吸收和转运生理功能缺乏和过量推荐摄入量食物来源和叶酸补充,概 述,叶酸（folate，folic acid，folacin，FA），20世纪40年代首次分离于菠菜叶中而得名化学名称为蝶酰谷氨酸(pteroylglutamic acid,PGA)B族维生素之一曾被称为维生素M、维生素BC、U因子（factor U）、Wills因子（Wills factor）、干酪乳杆菌生长因子（lactobacillus casei factor）,蝶酰谷氨酸,1,7,6,5,4,3,2,10,9,8,蝶啶,谷氨酸,对氨基苯甲酸,7、8二氢叶酸；5、6、7、8四氢叶酸5-甲基四氢叶酸；10-甲酰四氢叶酸；5,10-亚甲基四氢叶酸多谷氨酸盐；单谷氨酸盐,Glutamate,Glutamate,Glutamate,Glutamate,Glutamate,Glutamate,Glutamate,Enzyme,多谷氨酸盐 = （食物）叶酸 (Folate) 单谷氨酸盐 = 叶酸（Folic Acid）,理化性质,淡黄色结晶对热、光线、酸性溶液均不稳定食物中的叶酸烹调加工后损失率可达50%90%四氢叶酸是叶酸生物活性形式,叶酸的来源,食物叶酸（folate）天然形式存在于天然食物中性质不稳定多谷氨酸盐经过水解吸收生物利用度50%,补充叶酸（folic acid）化学合成存在于营养素增补剂和强化食品中性质稳定单谷氨酸盐消化道直接吸收生物利用度85%,单谷氨酸叶酸,增补叶酸,食物叶酸,水解,二氢叶酸（DHF）,四氢叶酸（THF）,叶酸还原酶VitC、NADPH,二氢叶酸还原酶NADPH,多谷氨酸衍生物50%,5-甲基四氢叶酸,尿、胆汁60g/d,血浆蛋白结合,甲基化,组织细胞利用,影响叶酸吸收、代谢的因素,有利因素：维生素C葡萄糖锌结合酶-叶酸水解与血浆蛋白的结合,不利因素：经常饮酒二氢叶酸还原酶服用某些药物口服避孕药、抗惊厥药、抗叶酸药、抗癌药、阿司匹林结合酶、二氢叶酸还原酶、血浆蛋白结合,药物对叶酸吸收的影响,叶酸,叶酸体内代谢循环,叶酸,二氢叶酸,二氢叶酸,四氢叶酸,5,10-亚甲基四氢叶酸,5-甲基四氢叶酸,同型半胱氨酸,蛋氨酸,S-腺苷蛋氨酸,甲基化反应（100个）,嘌呤,胸腺嘧啶,DNA合成,10-甲酰四氢叶酸,dUMP,叶酸参与氨基酸代谢,叶酸,四氢叶酸,同型半胱氨酸,蛋氨酸,5,10-亚甲基四氢叶酸,5-甲基四氢叶酸,甘氨酸,谷氨酸,丝氨酸,组氨酸,半胱氨酸,叶酸的生理功能一碳单位传递体,参与嘌呤和胸腺嘧啶的合成，进一步合成DNA、RNA参与血红蛋白及重要的甲基化合物合成肾上腺素、胆碱、肌酸等参与氨基酸之间的相互转化丝氨酸甘氨酸组氨酸谷氨酸同型半胱氨酸蛋氨酸半胱氨酸,*一碳单位：-CH3 CH2 CH- -CHO -CHNH,叶酸缺乏原因,摄入不足吸收利用不良酗酒、药物、维生素B12及维生素C缺乏需要量增加妊娠、儿童代谢增加甲亢、白血病、恶性肿瘤等代谢相关酶水平较低（遗传环境）5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶,巨幼红细胞性贫血（megaloblastic anemia）对孕妇及胎儿的影响（adverse pregnancy outcome）高同型半胱氨酸血症（homocysteinemia）,叶酸缺乏,巨幼红细胞性贫血,2岁以内婴幼儿常见叶酸或维生素B12单独或联合缺乏所致摄入不足吸收利用障碍需要量增加先天贮存不足,叶酸与维生素B12的代谢交互作用,四氢叶酸,5,10-亚甲基四氢叶酸,5-甲基四氢叶酸,同型半胱氨酸,蛋氨酸,Vit B12,叶酸,1964年V.Herbert等提出，甲基四氢叶酸陷阱学说（methyl-trap hypothesis）,DNA合成,维生素B12,维生素B12,5脱氧腺苷钴胺素（辅酶B12）,甲基钴胺素（甲基B12）,甲基丙二酸-琥珀酸异构化过程,同型半胱氨酸蛋氨酸,高同型半胱氨酸血症巨幼红细胞性贫血,神经系统症状,叶酸缺乏性贫血,叶酸营养状况正常,严重的叶酸缺乏阻碍细胞分裂,血清叶酸红细胞叶酸DNA合成血红蛋白平均红细胞体积,巨幼红细胞性贫血症状,贫血表现虚胖或轻度浮肿，毛发稀疏、发黄，偶见皮肤出血点面色腊黄、疲乏无力，常伴有肝、脾、淋巴结肿大精神神经症状表情呆滞、嗜睡，对外界反应迟钝，智力和动作发育落后；有不协调和不自主的动作，全身震颤，腱反射亢进，浅反射消失，甚至抽搐消化系统症状食欲不振、舌炎、舌下溃疡、腹泻等,巨幼细胞血象,各期红细胞大于正常，红细胞比血红蛋白减少更明显粒细胞和血小板减少，粒细胞核右移，体积增大,血象,骨髓象,防治原则,预防摄入富含叶酸、维生素B12的饮食；婴儿合理添加辅食治疗改善饮食药物治疗维生素B12和叶酸联合应用，再加服维生素C 叶酸口服510mg，3次/天不宜单用叶酸治疗，否则会加重维生素B12的缺乏,叶酸缺乏对孕妇和胎儿的影响,孕妇先兆子痫、胎盘早剥、流产胎儿宫内发育迟缓、早产、低体重儿胎儿出生缺陷神经管畸形,无脑儿,脊柱裂,胎儿主要器官的致畸敏感期,妊娠前后增补叶酸预防神经管畸形（中美合作项目）,1991-1993 预实验1993-1998 正式研究阶段干预措施：每日增补叶酸 400 微克247,831 出生神经管畸形率降低 85%其他重大出生缺陷率降低 15%婴儿死亡率降低 20%,对照,服叶酸,Berry RJ, Li Z et al. NEJM 1999;342:1485,神经管畸形是我国最常见和影响最大的出生缺陷,(1/万),高同型半胱氨酸血症,蛋氨酸,同型半胱氨酸,四氢叶酸,5-甲基四氢叶酸,Vit B12,蛋氨酸合酶,胱硫醚,胱硫醚合酶,Vit B6,5,10-亚甲基四氢叶酸,Vit B6,5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶,叶酸,高同型半胱氨酸血症与疾病,心血管疾病的危险因素损伤血管内皮；促进氧自由基形成，促使低密度脂蛋白氧化；激活血小板粘附和聚集甲基化合物生成障碍S-腺苷蛋氨酸提供甲基受阻胚胎毒性神经管畸形其他：Alzheimers综合征、恶性肿瘤，等,增补叶酸可能降低慢性疾病发病危险?,心脏病,癌症,?,认知障碍,Folate intake,叶酸摄入量增加心脏病发病危险降低,Nurses Health Study，Rimm et al.JAMA 1998,1,*,*,*,*,Post-fortification,Pre-fortification,F, 60,F, 40-59,M, 40-59,M, 60,15,5,Mean Homocysteine (umol/L),10,0,食物强化叶酸对美国人群血浆同型半胱氨酸水平的影响,Yang et al. Circulation 113:1335, 2006,*美国叶酸食物强化政策始于1998年,180,160,150,140,170,190,99,Year,Adjusted mortality per 100,000 pop,Age-adjusted rate,Estimated rate,19982002年美国男性脑卒中死亡率下降速度加快,Yang et al. Circulation 113:1335, 2006,98,Fortification,Giovannucci et al. 1993 NHS. HPFS,Quintiles of Folate Intake (g/day),Colorectal Adenomas Relative Risk,0.4,0.5,0.6,0.1,0.2,0.7,0.8,0.9,1.0,0.3,*,叶酸摄入量与恶性肿瘤患病危险,1,2,3,4,5,Ulrich et al. 2007,叶酸对肿瘤细胞存在双向作用,对于正常的组织细胞叶酸缺乏可能会导致细胞恶性转化，中等剂量（410倍基础需要量）叶酸补充抑制恶性转化大剂量的叶酸反而又促进上述转化对于已经存在的肿瘤叶酸缺乏对其有抑制作用，补充叶酸则促进肿瘤生长叶酸对癌症的作用取决于叶酸的剂量和作用时机,增补叶酸对脑功能的影响,818名5070岁绝经妇女及男性，增补叶酸3年800g/日或安慰剂（双盲实验）叶酸可明显改善认知功能（随年龄增长而下降） 记忆力；对信息的反应速度；感知运动速度叶酸与VitB12对神经系统的影响存在交互作用60岁，机体VitB12水平较低，高叶酸水平加重贫血和认知损伤机体VitB12水平正常时，高叶酸水平对认知损伤有保护作用,Durga J et al. Lancet 2007,干扰抗惊厥药物的作用，诱发病人惊厥发作可能影响锌的吸收，从而导致锌缺乏掩盖vitB12缺乏的早期表现，而导致神经系统受损害降低叶酸吸收率其它：降低免疫力；增加癌症危险性,叶酸过量,叶酸营养状况评价,膳食调查膳食叶酸当量(dietary folate equivalent, DFE)DFE(g)= 膳食叶酸(g) + 1.7 叶酸补充剂(g)生化检查血清、红细胞叶酸，血清同型半胱氨酸水平血液学检查（卵圆形红细胞，巨多节核中性粒细胞）叶酸吸收试验，尿中亚胺甲基谷氨酸（组氨酸负荷试验）体格检查,中国成年人群叶酸营养状况,血浆叶酸缺乏率( 6.8 nmol/L),South 6% (median 16.9nmol/L)North 40% (median 8.4 nmol/L),膳食叶酸摄入量,South 420 ug/dayNorth 279 ug/day,Hao L, Ma J, et al. J Nutr ，2003,影响叶酸需要量的因素,最低生理需要量叶酸的生物利用率食物中存在的叶酸水解酶抑制因子和结合因子不同人群对叶酸的需要不同等,中国居民膳食叶酸参考摄入量（DRIs，2000）,RNI：推荐摄入量；UL：可耐受最高摄入量，针对叶酸补充剂强化剂，不包括食物,食物来源,叶酸广泛存在于各类动植物性食品中含量丰富的食物动物肝、肾、蛋类、鱼类豆类、酵母绿叶蔬菜、水果及坚果类需要注意叶酸与药物的交互作用食物加工方式,几种食物中叶酸含量（g /100g）,叶酸补充,膳食；叶酸补充剂；食物强化首选膳食补充孕前和孕期补充小剂量叶酸（400g/d）对预防神经管缺陷的发生是有效的，也是安全的卫生部2009增补叶酸预防神经管缺陷项目管理方案 为准备怀孕的农村妇女免费增补叶酸（0.4mg/d），在孕前3个月至孕早期3个月服用，预防神经管缺陷到2011年，对全国准备怀孕的农村妇女免费增补叶酸，目标人群增