Z06第六章―循环系统药物

,第六章循环系统药物CirculatorySystemAgents,药物化学教研室丛蔚,循环系统图,维持生命最重要的系统,循环系统药物特点,种类繁多且更替快作用机制复杂作用靶点多新型作用机制药物不断出现涉及化学、生物学、药理学的问题特别复杂,按药效分类,抗高血压药抗心绞痛药抗心律失常药强心药调血脂药抗血栓药,按作用靶点分类,作用于受体药物：、AngII作用于离子通道药物：Ca2+、Na+、K+酶抑制剂：ACE、HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝血酶,本章内容：按药效和作用机制分类,受体拮抗剂(高血压、心绞痛、心律失常)钙通道阻滞剂(高血压、心绞痛、心律失常)钠、钾通道阻滞剂(心律失常)ACEI及AngII受体拮抗剂(高血压、心力衰竭)NO供体药物(心绞痛、心力衰竭)强心药(心力衰竭)调血脂药抗血栓药其他心血管药物,第一节-受体拮抗剂-AdrenergicReceptorAntagonists,受体的分布,主要分布1受体心脏(兴奋1引起心输出量增加)2受体血管和支气管平滑肌(兴奋2引起血管和支气管平滑肌舒张)同一器官可同时存在不同亚型心房1:2为5:1肺组织1:2为3:7,受体拮抗剂分类,按作用机制分类：非选择性受体拮抗剂：同一剂量对1和2受体产生相似幅度的拮抗作用。如普萘洛尔、纳多洛尔、吲哚洛尔、波吲洛尔选择性1受体拮抗剂：如普拉洛尔、美托洛尔和阿替洛尔非典型的受体拮抗剂：对、都有阻滞作用。如拉贝洛尔、卡维地洛按结构分类：芳氧丙醇胺芳基乙醇胺,一、非选择性受体拮抗剂,化学名：()-1-(异丙氨基)-3-(1-萘氧基)-2-丙醇特点：同一剂量对1和2受体产生相似幅度的拮抗作用(1/2=1.9)。对热稳定，对光、酸不稳定，酸性溶液中侧链氧化分解。水溶液与硅钨酸试液呈淡红色沉淀。,普萘洛尔Propranolol,普萘洛尔的结构特点,1-异丙氨基,2-丙醇,3-(1-萘氧基),S构型(左旋体)活性强,1948年，Ahlquist首次提出肾上腺素受体有和两种亚型。20世纪50年代，JamesBlack提出对冠心病治疗新思路：阻断交感神经，减少心肌耗氧量。1956-1957年，Black开始寻找和研究受体拮抗剂。1957年发现3,4-二氯异丙肾上腺素(DCI)，但是有较强的内在拟交感活性。,异丙肾上腺素,DCI,普萘洛尔的发现,内在拟交感活性：有些受体拮抗剂与受体结合后除能拮抗受体外，对受体具有部分激动作用。1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药物丙萘洛尔。无内在拟交感活性，但有致癌倾向。,DCI,丙萘洛尔,普萘洛尔的发现,进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基，并将侧链移至萘环1位，得芳氧丙醇胺类药物普萘洛尔。无内在拟交感活性，也无致癌倾向1964年正式用于临床1988年，JamesBlack因此获得诺贝尔生理学奖。,普萘洛尔的发现,丙萘洛尔,普萘洛尔,普萘洛尔的合成、杂质和代谢,合成原料为-萘酚和氯代环氧丙烷。未反应的-萘酚成为杂质，用对重氮苯磺酸盐与之作用出现橙红色。在体内代谢生成-萘酚，与葡萄糖醛酸结合排出。,普萘洛尔的临床用途,心律失常(房性及室性早搏，窦性心动过速)心绞痛(长期服用者，忌突然停药，支气管哮喘者忌用，变异型心绞痛不宜用。治疗心绞痛时多与硝酸酯类合用)抗高血压(过去常作一线药物使用，现多被长效受体阻滞剂所代替),普萘洛尔的不良反应和注意事项,诱发哮喘(抑制2受体引起支气管收缩，支气管哮喘患者禁用)剂量个体差异大(剂量从小到大逐步增加)停药反跳(长期服用，忌突然停药)对脂肪和糖代谢有影响(高脂血症和糖尿病患者禁用),优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘的副作用。艾司洛尔、氟司洛尔：血浆半衰期7-8min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血。,结构改造：超短效药物,引入易水解基团(软药设计),艾司洛尔,氟司洛尔,吲哚洛尔每周服药1-2次,波吲洛尔前药，羟基与苯甲酸成酯。作用长达96h,纳多洛尔每日服药1次,结构改造：长效药物,氧烯洛尔,阿普洛尔,其他同类药物,噻吗洛尔受体拮抗活性是普萘洛尔的8倍。临床主要用于降低青光眼患者的眼内压。,受体拮抗剂用于心律失常和高血压时，可发生支气管痉挛，并会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复，使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制。在普萘洛尔之后不久发现第一个选择性1受体拮抗剂普拉洛尔。,二、选择性1受体拮抗剂,普拉洛尔,化学名：()-1-(异丙氨基)-3-4-(2-甲氧基乙基)苯氧基-2-丙醇固体稳定，室温下不易变质。代谢主要发生在4-醚代侧链和氮原子上：脱甲基、氧化。,美托洛尔,酒石酸美托洛尔的合成路线,选择性1受体拮抗剂的结构类型,4-取代苯氧丙醇胺类,2,4-取代苯氧丙醇胺类,阿替洛尔,比索洛尔(Merck,康忻),醋丁洛尔,三、非典型受体拮抗剂,单纯受体拮抗剂因血液动力学效应使外周血管阻力增高(拮抗2)，致使肢端循环发生障碍，在治疗高血压时产生相互拮抗。同时具1和受体拮抗作用药物对降压有协同作用(拮抗1受体可扩张外周血管；拮抗1受体可降低心输出量)。用于重症高血压和充血性心力衰竭。,非典型受体阻滞剂代表药物,拉贝洛尔属于苯乙醇胺类，氮原子上有苯烷基取代基，母核是水杨酰胺，它对1和受体均有阻滞作用，对突触前2受体无作用，是一个兼有血管扩张作用的受体阻滞剂。用于中度高血压和心律失常。卡维地洛属于芳氧丙醇胺类，除可用于高血压、不稳定型心绞痛外，还可用于治疗充血性心力衰竭。,拉贝洛尔,卡维地洛,其他非典型受体拮抗剂,阿罗洛尔噻唑和噻吩构成芳环部分，再通过S原子链接丙醇胺侧链。不影响糖、脂肪代谢,奈必洛尔选择性1受体拮抗剂不拮抗1受体通过增加NO的利用来介导外周血管舒张。,受体拮抗剂的构效关系,受体拮抗剂结构由三部分组成：芳环、仲醇胺侧链和N-取代物。,第二节钙通道阻滞剂CalciumChannelBlockers,离子通道的生物学特性,离子通道是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔道，以转运带电离子。通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体。通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差(门控作用)，以实现其产生和传导电信号的生理功能。常见的离子通道：Na+、K+、Ca2+、Cl-等。,心肌、血管平滑、骨骼肌及神经等细胞，都是通过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播。许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导。出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统疾病。成为药物尤其是心血管药物设计的靶标。,离子通道的生物学特性,离子通道示意图,钙通道阻滞剂CCB,钙通道阻滞剂：是在细胞膜生物通道水平上选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上的钙离子通道进入细胞内，减少细胞内Ca2+浓度的药物。有选择性和非选择性之分，这与存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理特性不同有关。L-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是细胞兴奋时钙内流的主要途径。二氢吡啶类钙拮抗剂对L-亚型钙通道具有特殊选择性。,钙通道阻滞剂类药物的分类,1.选择性钙通道阻滞剂二氢吡啶类:硝苯地平苯并硫氮类:地尔硫苯烷基胺类:维拉帕米2.非选择性钙通道阻滞剂氟桂利嗪类:桂利嗪普尼拉明类:普尼拉明,一、1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂,化学名：2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯临床用于轻、中、重度高血压，以及各型心绞痛。对充血性心力衰竭也有效。,硝苯地平Nifedipine(Bayer,拜新同),硝苯地平的理化性质,无臭无味的结晶粉末，易溶于丙酮，几乎不溶于水。光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物：将二氢吡啶芳构化继续将硝基转化成亚硝基,硝苯地平的体内代谢,口服经胃肠道吸收完全，12h达到血药浓度峰值。有效作用时间持续12h。经肝代谢，80%由肾排泄，代谢物均无活性。,苯环与二氢吡啶环在空间几乎相互垂直，这种构象对于钙拮抗作用是必要的。苯环取代基和吡啶环上3,5取代基的位阻作用有利于药物分子保持这种构象。硝苯地平为对称分子，无手性。若二氢吡啶环上3,5取代基不同，则连接苯环的碳原子就成为手性碳原子。,硝苯地平的构象,化学名：()-3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯降压作用左旋体是右旋体的1000倍，右旋体几乎无降压作用，且引起不良反应。每次5mg，一天一次。,氨氯地平,尼莫地平(Bayer,尼膜同)C4为手性碳。作用于脑血管平滑肌，治疗缺血性脑血管疾病，开辟了脑血管疾病有效的新钙通道阻滞剂。,尼卡地平(安斯泰来,佩尔)C4为手性碳。对冠脉血管扩张作用比硝苯地平强，对缺血性心肌有较好的保护作用。,其他二氢吡啶类钙通道阻滞剂,非洛地平(阿斯利康,波依定),贝尼地平(协和麒麟,可力洛),西尼地平,依福地平,其他二氢吡啶类钙通道阻滞剂,二氢吡啶类药物的特点,扩血管作用强，不抑制心脏适用于冠脉痉挛(变异型心绞痛)也用于重症高血压心肌梗死、心动过缓及心力衰竭可与受体阻滞剂、强心苷合用,二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系,1,4-二氢吡啶环是必需结构，吡啶或六氢吡啶环则无活性，1位N通常无取代。,2,6位取代基应为低级烷烃。,3,5位取代基酯基是必要结构。若为乙酰基，氰基活性降低，硝基则激活钙通道。,3,5取代基不同，则使4位碳原子形成手性中心。酯基大小对活性影响不大，但不对称酯基影响作用部位。,4位取代基与活性的关系：H甲基1.7mmol/L同时伴随VLDL和LDL增多，HDL减少原因：脂质过度摄取或脂质代谢失常后果：加速动脉粥样硬化(脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢进)，是心脑血管病的主要病理基础。,调血脂的重要性,超过正常浓度的胆固醇、LDL、VLDL能促进动脉粥样硬化的形成和发展。血浆中HDL或HDL-胆固醇及载脂蛋白A低于正常浓度，也易发生动脉粥样硬化。调整血液脂蛋白比例，消除动脉粥样硬化是治疗心脑血管疾病的重要手段。,调血脂药的分类,羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂影响胆固醇及甘油三酯代谢药物苯氧基烷酸类烟酸类胆汁酸结合树脂类胆固醇吸收抑制剂类甲状腺素类,一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,内源性胆固醇由乙酸在肝细胞质中经26步生物合成完成。3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶为该过程中的限速酶，能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸。抑制该酶能有效降低内源性胆固醇。羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂现已是临床上一线降胆固醇药物。,羟甲戊二酰辅酶A还原酶作用部位,HMG-CoA还原酶抑制剂的发现,1973年，日本北里研究所的科学家远藤章(EndoAkira)从桔青霉菌的培养提取物中筛选了6000个化合物，从中发现了具有抑制HMG-CoA还原酶活性的美伐他汀(Mevastatin)。遗憾的是，在后期的动物实验中，发现美伐他汀有潜在的致癌活性。1980年终止了临床试验。,美伐他汀,1976年，关于美伐他汀的研究引起了默沙东(MSD)公司的关注。MSD的研究团队从各种霉菌的提取液中筛选了超过5000化合物。1978年11月，发现了来自土曲霉菌的洛伐他汀(Lovastatin)。结构鉴定发现洛伐他汀仅比美伐他汀多一个甲基。,洛伐他汀,HMG-CoA还原酶抑制剂的发现,1980年，得知美伐他汀研究终止的消息后，MSD对洛伐他汀进行了谨慎的药效实验和安全评估，未发现洛伐他汀有致癌的迹象。1987年洛伐他汀在美国上市，成为第一个上市的HMG-CoA还原酶抑制剂。1979年2月远藤章在红曲中获得了莫纳可林K(MonacolinK)。后来证实为内酯环开环的洛伐他汀。,莫纳可林K,HMG-CoA还原酶抑制剂的发现,洛伐他汀Lovastatin,结构：含有六氢萘环、六元内酯环，中间由两个碳原子连接。物理性质：白色粉末，不溶于水，易溶于氯仿。化学性质：洛伐他汀的固体中六环内酯环的羟基易氧化成酮；水溶液中内酯环易水解开环。,洛伐他汀的体内活化,洛伐他汀是前药，在体内水解为-羟基酸衍生物起效。,作用机制和临床应用,当HMG-CoA还原酶被抑制后：甲羟戊酸形成受阻，使内源性胆固醇不能合成；细胞内胆固醇浓度降低，细胞膜上LDL受体代偿性数量增加和活性增强，大量LDL被摄取从而使血浆总胆固醇和低密度脂蛋白浓度降低；由于肝细胞胆固醇减少，极低密度脂蛋白的合成及释放也相应减少。用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗，也可用于预防冠状动脉粥样硬化。,他汀类药物的不良反应,他汀类药物会产生肌毒性和肝脏转氨酶升高。特别是当与贝特类药物合用时，致横纹肌溶解的危险会增加。同等剂量下，肌毒性顺序：洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀Bayer公司的西立伐他汀上市后有600万人使用该产品，有40例死亡与其严重的肌损伤不良反应有关。2001年8月决定在全球暂停销售西立伐他汀的所有制剂。,同类药物,辛伐他汀(MSD,舒降之),普伐他汀(第一三共,美百乐镇),同类药物,阿托伐他汀(Pfizer,立普妥),氟伐他汀(Novartis,来适可),同类药物,瑞舒伐他汀(AstraZeneca,可定),西立伐他汀(Bayer,拜斯亭)2001年撤市,匹伐他汀(Kowa,力清之),他汀类药物的构效关系,二、影响胆固醇和三酰甘油代谢药物,按结构可分为：苯氧基烷酸类：吉非罗齐烟酸类：烟酸其他类,胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料。设想以乙酸为先导物，利用其衍生物来干扰胆固醇的生物合成，以达到降低内源性胆固醇含量的目的。最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用，但作用较弱。,1.苯氧基烷酸类,氯贝丁酯Clofibrate,1962年，发现氯贝丁酯，用于临床的第一个苯氧基烷酸类药物(乙酸衍生物)。药效学研究却意外发现其主要能降低三酰甘油。不良反应较多，长期使用后因胆固醇性胆结石造成的死亡率已超过使用氯贝丁酯后改善冠心病的死亡率。现临床已少用。,同类药物,吉非罗齐属于非卤代的苯氧戊酸衍生物，能降低TG、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL。非诺贝特可有效降低胆固醇和三酰甘油。用于各型高脂蛋白血症，也可用于高脂血症伴有糖尿病、高血压的患者。,吉非罗齐,非诺贝特(Abbott,力平之),2.烟酸类,烟酸(VB5或维生素PP)1955年，发现大剂量烟酸可降低血浆中的TG和VLDL，升高HDL。降脂作用与其维生素作用无关。,烟酸,烟酰胺,降TG的烟酸类药物作用机制,3.其他类,依折麦布为-内酰胺类化合物，第一个胆固醇吸收抑制剂，能抑制小肠刷状缘对胆固醇的吸收。右旋甲状腺素具有促进胆固醇分解代谢的作用，因激素样作用很小，可作为降血脂药使用。考来烯胺为强碱性阴离子交换树脂，在肠道内与胆酸结合，使血中胆固醇含量降低。,依折麦布右旋甲状腺素考来烯胺,第八节抗血栓药AntithromboticDrugs,血栓的形成与分解,血栓性疾病的特点及成因,心脑血管疾病中的常见病和多发病。发病率0.1-0.3%。主要表现为心肌梗死、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞。血栓性疾病是中年人猝死、老年人死亡的首要原因。防止血栓形成是最有效的措施。血栓形成的主要因素血小板在损伤血管壁表面上的黏附和聚集；血流淤滞；凝血因子的激活促使凝血酶的形成；纤溶活性低下。,抗血栓药分类,1,抗血小板药,2,抗凝血药,3,溶血栓药,多以化学药物为主，如氯吡格雷、阿司匹林、替罗非班,多以化学药物和生化药物为主，如华法林、枸橼酸钠、肝素钠等。,多以生化药物为主，如尿激酶链激酶等。,一、抗血小板药,属噻吩并四氢吡啶类衍生物，也可以看成是乙酸的衍生物，羧基成甲酯，甲基上有两个氢分别被邻氯苯基和噻吩并四氢吡啶基取代，由此而产生了一个手性碳原子。本品为手性药物，S构型有效。前药，需在体内代谢后才有活性。,氯吡格雷Clopidogrel(Sanofi,波立维),氯吡格雷的应用,氯吡格雷不可逆地与血小板膜上二磷酸腺苷(ADP)受体结合，从而抑制ADP诱导的血小板膜表面纤维蛋白原受体(GPIIb/IIIa)活化，导致纤维蛋白原无法与该受体发生粘连而抑制血小板聚集。预防缺血性脑卒中、心肌梗死及外周血管病等。大规模临床研究显示，其疗效强于阿司匹林。,氯吡格雷的合成,阿司匹林aspirin,解热镇痛药，1954年发现其能延长出血时间.1971年发现其能抑制环氧酶活性，进而抑制血栓素A2(TXA2)合成。分子水平上对药物作用靶点进行研究，推断出可能的治疗价值并经过临床确认后，开发出老药的一种新适应证。,其他抗血小板药物,奥扎格雷,替罗非班,普拉格雷,二、抗凝血药,属于香豆素类化合物，药用消旋体。结构与维生素K结构相似，为VK拮抗剂。治疗急性心肌梗死、肺栓塞及人工心脏瓣膜手术等发生的血栓栓塞性疾病。治疗血栓栓塞性疾病，先用作用快的肝素，再用华法林维持治疗。,华法林钠WarfarinSodium,华法林的注意事项,主要经肝脏细胞色素P450酶系代谢。故能抑制CYP活性的药物，如胺碘酮、甲硝唑、氯霉素、西咪替丁、奥美拉唑、氟康唑和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂等药物，均可使华法林的代谢减慢，半衰期延长，抗凝作用增强。使用华法林时应特别注意与其他药物的相互作用。,华法林的合成,阿加曲班是凝血酶直接抑制剂，分子结构中含有甘氨酸、精氨酸的结构片段和磺酰基，静注该药能产生较好的抗血栓作用，比使用肝素维持治疗更有效。,阿加曲班(田边三菱,诺保思泰),其他抗凝血药,其他抗凝血药,两者均用于防治深静脉血栓及和肺动脉血栓的形成。利伐沙班属恶唑烷酮衍生物，为直接Xa因子抑制剂。达比加群酯为前药。,利伐沙班(Bayer,拜瑞妥),达比加群酯(Boehringer-Ingelheim,泰毕全),第九节其他心血管系统药物MiscellaneousAgents,其他心血管系统药物,一、作用于肾上腺素受体的药物,肾上腺素受体突触前2受体(中枢2受体)兴奋时，去甲肾上腺素释放减少，引起心率减慢，血管平滑肌松弛，血压下降。突触后1受体被拮抗后，引起血管扩张，血压下降。,1.非选择性受体拮抗剂,咪唑环通过氮原子与另二个取代苯环相连。短效抗高血压药。主要用于嗜铬细胞瘤的诊断治疗，特别适合于嗜铬细胞瘤患者可能出现的高血压危象及充血性心力衰竭的治疗。,酚妥拉明Phentolamine,2.选择性1受体拮抗剂,喹唑啉与取代哌嗪的一个氮原子相连。专一性1受体拮抗剂，对2受体无影响。产