糖皮质激素与耐药型肾病综合征

糖皮质激素与耐药型肾病综合征,中南大学湘雅二医院儿童医学中心 何庆南,肾上腺皮质激素,天然的肾上腺皮质激素： 肾上腺皮质细胞利用血中胆固醇合成C21甾体 属于类固醇激素(甾体激素)人工合成的肾上腺皮质激素: 与天然结构类似的化合物 对天然产物进行改构的化合物,肾上腺皮质激素,肾上腺糖皮质激素 正常人体内主要为皮质醇(cortisol,考的索) 健康成人每天分泌量为1525mg 合成和分泌主要受垂体分泌的促肾上腺皮质激素(ACTH)调节肾上腺盐皮质激素 主要为醛固酮、去氧皮质酮和皮质酮 健康成人每天醛固酮分泌量为200g 在体内有很强的保钠排钾作用,泼尼松,泼尼松龙,甲基泼尼松龙,氢化可的松,地塞米松,肾上腺糖皮质激素,按合成激素的结构分类人工合成的类似天然的肾上腺糖皮质激素 氢化可的松（皮质醇、可的索）人工合成并改变结构的肾上腺糖皮质激素 醋酸可的松/ 可的松(考的松,皮质素) 醋酸泼尼松(强的松)/ 泼尼松龙(强的松龙, 氢化泼尼松) 甲基泼尼松龙(甲基强的松龙/甲强龙) 曲安西龙(去炎松)/ 曲安奈德(曲安缩松) 地塞米松(氟美松)/ 倍他米松/ 帕拉米松 /氟西奈德(氟轻松, 肤轻松) 丙酸倍氯米松/ 氟替卡松/ 布地奈德 与糖皮质激素受体结合的能力强于天然氢化可的松，如曲安西龙、倍他米松、地塞米松分别较氢化可的松强2、5、7倍,肾上腺糖皮质激素,人工合成的肾上腺糖皮质激素的特点,与血浆皮质激素结合球蛋白(CBG)结合较少，游离部分多；在血浆和组织中的半衰期较长，作用较持久；生物活性较天然肾上腺糖皮质激素强，增强了抗炎或免疫抑制作用，减轻了水、钠潴留等不良反应。,肾上腺糖皮质激素,按作用持续时间分类短效药物 氢化可的松、可的松 作用时间为8-12小时中效药物 泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙 作用时间为12-36小时长效药物 地塞米松、倍他米松 作用时间为36-54小时按给药途径分类口服、注射、吸入、局部外用,肾上腺糖皮质激素,*半衰期可因同时应用其它药物而发生变化,肾上腺糖皮质激素,生理作用：,生理剂量维持生命, 影响糖、蛋白质、脂肪、水、电解质等代谢过程。糖代谢 过多可出现类固醇性糖尿病，缺乏则可发生低血糖反应。蛋白质代谢 长期过量可引起严重的肌肉萎缩、骨质疏松、伤口愈合延缓，影响儿童生长。脂肪代谢 超生理浓度的肾上腺糖皮质激素可改变体脂分布，形成满月脸和向心性肥胖。水和电解质代谢 过多时与11羟类固醇脱氢酶结合达饱和，则与盐皮质激素受体结合，促进肾远曲小管钠、钾交换，导致水钠潴留和钾丢失；过多时使组织蛋白质分解增强，使钾从细胞内释出。,肾上腺糖皮质激素,药理作用：,抗炎作用-药理剂量免疫抑制作用抗休克作用其他,刺激骨髓造血功能、使红细胞和血红蛋白含量增加改变血细胞与基质细胞的相互作用，改变粒细胞在骨髓与外周血的相对比例，使外周血粒细胞数增多大剂量糖皮质激素可溶解淋巴细胞，减少淋巴细胞及嗜酸性粒细胞；大剂量使血小板增多，提高纤维蛋白原浓度、缩短凝血时间提高中枢神经系统兴奋性，出现欣快、激动、失眠；可诱发精神失常，儿童服用大剂量时可发生惊厥使胃酸和胃蛋白酶分泌增多、食欲增加、消化能力提高，大剂量可诱发或加重消化道溃疡,糖皮质激素抗炎的机制经典途经、非经典途径,Thomas Addison 确定了肾上腺以及某些相关功能障碍的后果,1855年,第一个商品化的糖皮质激素（可的松）上市,1935年,糖皮质激素首次被用于类风湿关节炎病人的治疗。,1948年,由于人们逐渐认识到糖皮质激素具有抗炎、免疫抑制等多方面的作用，逐渐将其应用到更广泛的临床领域，而且不断研发出新的糖皮质激素。,糖皮质激素临床使用历程,肾上腺糖皮质激素,临床应用：,糖皮质激素是许多疾病的重要治疗药物，如哮喘、血液病、关节炎等。糖皮质激素用于肾病综合征的治疗已逾半个世纪*，目前仍然是其主要治疗药物。需要用糖皮质激素治疗的肾脏疾病：原发性肾病综合征、继发性肾脏疾病、急性肾损伤。,* Arneil GC. Treatment of nephrosis with prednisolone. Lancet.1956,270:409-11,原发性肾病综合征,单独应用糖皮质激素(以下简称激素)有效的病理类型微小病变肾病（MCD）系膜增生性肾炎（MsPGN (包括IgA肾病 )局灶节段性肾病（FSGS）必须联合细胞毒药物的病理类型特发性膜性肾病（IMN）,原发性肾病综合征,糖皮质激素在肾脏病中疗效不理想的原因,诊断错误，肾病类型对糖皮质激素反应不同。存在影响糖皮质激素疗效的合并症，如感染（有时很隐匿）。肾病综合征重度水肿的患者，胃肠道的吸收功能明显减退，口服糖皮质激素的生物利用度明显降低，应在一段时间内改用静脉制剂。肝功能异常的患者可换用甲强龙。因治疗剂量甲强龙不增加肝酶诱导，其药物代谢动力学比较稳定：呈既非剂量亦非时间依赖型，故其量效关系更易于掌握。联合使用可能降低糖皮质激素药物浓度的其它药物(影响吸收或肝脏代谢)；遗传性肾小球疾病。,联合用药对糖皮质激素药物代谢的影响,原发性肾病综合征,激素耐药型肾病综合征(SRNS)愈来愈被关注,早期诊断的问题有效治疗的问题远期预后的问题,定义：SRNS是指以泼尼松足量治疗4 周尿蛋白仍阳性, 除外感染、遗传等因素所致者,耐药型原发性肾病综合征,为什么会出现糖皮质激素耐药现象？原发性激素耐药是怎么回事？继发性激素耐药是怎么回事？什么因素决定了激素耐药的发生？,激素是如何发生效应的？,糖皮质激素效应机制,GC受体前代谢酶？,细胞因子的影响？,分子泵？,GR亚型、结构、数量、分布？,GR分子伴