医疗器械生产监管要点

1,医疗器械质量体系检查相关要点,赵广宇,2,一 依据,医疗器械生产企业质量体系考核办法 体外诊断试剂生产实施细则（试行） 2009年12月16日，国家局发布了医疗器械生产质量管理规范（试行）国食药监械（2009）833号、 无菌医疗器械实施细则 和检查评定标准（试行)国食药监械（2009）835号、 植入性医疗器械实施细则和检查评定标准（试行）国食药监械（2009）836号 。,3,普通产品质量体系考核资料要求,资料编号1、医疗器械生产企业质量体系考核申请书【应通过企业网上办事平台（43）网上申报医疗器械生产企业质量体系考核的电子版申请材料（网上申报操作指引.pdf），上报的申请书纸质文档应与网络填写内容、格式保持一致，不得随意更改，并取得预受理号，企业在提交纸质申请材料时须同时提交该预受理号； 咨询电,4,资料编号2、医疗器械质量体系考核申请确认书；资料编号3、医疗器械生产企业许可证副本和营业执照副本复印件；资料编号4、生产企业组织机构图；,5,资料编号5、相关人员（见医疗器械生产质量管理申请表“企业人员一览表”）资质及在岗证明，提供一览表，并附简历、学历或职称证书复印件、本单位缴纳的社保凭证或其他证明文件1份；管理者代表、内审员的内审员证书复印件（至少2人）及市局出具的医疗器械生产管理者代表备案确认通知书复印件、经办人的证明文件(考核申请单位委托书原件及本人身份证复印件)；资料编号6、拟注册产品标准复印件；请检查产品的医疗器械注册证书复印件（重新注册）；,6,资料编号7、如生产过程有净化要求的应提供省级食品药品监督管理部门认可的检测机构（如：广东省医疗器械质量监督检验所、广东省药品检验所等）出具的生产车间、无菌操作室、微生物限度检测室一年内环境检测报告复印件。 资料编号8、生产企业总平面布置图、工艺流程图、生产车间、检验室布局图；资料编号9、主要生产设备和检验设备（包括进货检验、过程检验、出厂的最终检验相关设备；如需净化生产的，还应提供环境监测设备）目录；,7,资料编号10、如产品属首次注册的，提供分类依据及同类产品审批情况的说明；如属整改后申请复核的企业，提供上次体系考核报告原件及整改落实情况报告；终止申报后再次申报的，还应提交第一次资料审查报告及说明再次申报的理由。 资料编号11、企业自查报告（含自查报告下划线提交的材料复印件，按顺序装订. “八、申请表格及文件下载”中下载填写）,8,注1：提交产品注册型式检测试验合同复印件的企业（在申报产品注册检测30个工作日后可申请考核），应在申请体系考核资料受理之日起一个月内提交产品注册型式检测合格报告。逾期不能提交，将作不通过处理。注2：如企业没有如实填写、认真自查，经资料审查认为自查不合格的将作退审处理。注3：需净化生产的医疗器械应设立洁净度为一万级的无菌操作室、微生物限度检验室，阳性对照室。,9,体外诊断试剂质量体系考核资料要求,资料编号1、体外诊断试剂生产企业质量体系考核申请书1份；(同上)资料编号2、生产企业资格证明，1份；资料编号3、市局出具的医疗器械企业管理者代表备案确认通知书复印件、经办人的证明文件(考核申请单位委托书原件及本人身份证复印件)，1份；资料编号4、生产企业总平面图，1份；资料编号5、工艺流程图，并标明主要控制点，1份；,10,资料编号6、综述资料，1份；资料编号7、主要生产工艺及反应体系的研究资料，1份；资料编号8、产品的说明书，1份；资料编号9、申请注册产品的标准及体外诊断试剂自查表，1份；资料编号10、生产过程有净化要求的应提供省级食品药品监督管理部门认可的检测机构（如：广东省医疗器械质量监督检验所、广东省药品检验所等）出具的一年内环境检测报告复印件（包括：生产区净化车间检测报告一份、万级净化菌检室检测报告一份）。,11,如拟生产体外诊断试剂的环境，应达到体外诊断试剂生产实施细则（试行）附录A要求。资料编号11：企业整改报告及上次体系考核报告的复印件（上次考核结论为“整改后复核”的企业提供此资料）,12,体外诊断试剂研制核查资料要求,1体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核申请书（附表1）；2已完成的体外诊断试剂生产企业质量体系考核报告复印件或有效涵盖报告复印件；3拟注册产品的“综述资料”，包括以下内容立项情况（主要人员及分工，研究时间、试验报告者）；项目涉及的主要设备、仪器（注明设备仪器的型号）；,13,试制场地及试制样品情况（批号、批量、数量）；各个阶段的样品使用情况（包括工艺研究、标准研究、稳定性研究、检验、临床试验等），样品贮存条件；留样情况；委托研究或承担机构的情况;其它4各临床单位临床试验报告的封面及标有临床用样品批号的内容部分复印件。5检查确认书,14,重点核查：,重点核查：主要原料、中间体购进凭证、数量、使用量及其剩余量，重要辅料的来源。与生物制品有关的体外诊断试剂重点核查： 1、生产及检定菌毒种、细胞来源、检定、数量、原料来源稳定性等资料的建立和保存； 2、生产用动物、生物组织或细胞、原料血浆的来源、收集及质量控制等研究资料； 3、培养液及添加剂成分的来源和质量标准； 4、生产用其他原料的来源和质量标准。,15,试制与研究记录：试验研制方案及其变更、试验研制记录的时间、试验操作者签名是否与申报资料一致；工艺研究及其确定工艺的试验数据、时间是否与申报资料一致；对配合试剂使用的定标质控品等是否符合要求；供稳定性研究和注册检验等所用样品的试制，临床试验用产品的制备等各项研制记录与申报资料是否一致；临床试验的试验数据与申报资料是否一致。,16,工艺研究、标准研究、稳定性研究、检验、临床试验等各个阶段的样品数量、贮存条件、留样、使用或销毁记录，重点核查样品试制量是否能满足所从事研究需要的数量。,17,质量管理规范考核资料要求,申请前应具备的基本条件： 1、企业应按照医疗器械生产质量管理规范的要求建立质量管理体系，并运行1个月以上； 2、通过试运行，已完成生产设备、生产工艺、洁净车间等相关验证、确认工作； 3、已完成产品设计验证，并取得由法定检测机构出具的医疗器械产品注册检验报告； 4、已对照有关要求完成自查、整改。,18,资料编号1、医疗器械生产质量管理规范检查申请表，该表格必须在本指南的“八、申请表格及文件下载”中下载填写，自查合格并经法定代表人签字并加盖公章后，提出质量管理规范检查申请）；资料编号2、医疗器械生产企业许可证副本和营业执照副本复印件；资料编号3、医疗器械生产质量管理规范检查申请确认书；,19,资料编号4、生产企业组织机构图；资料编号5、相关人员（见医疗器械生产质量管理规范检查申请表“企业人员一览表”）资质及在岗证明，提供一览表，并附简历、学历和职称证书复印件、本单位缴纳的社保凭证或其他证明文件1份；管理者代表、内审员的内审员证书复印件（至少2人）及市局出具的医疗器械生产管理者代表备案确认通知书复印件、经办人的证明文件(考核申请单位委托书原件及本人身份证复印件)；,20,资料编号6、申请检查产品的医疗器械注册证书复印件（如有）；拟注册产品标准复印件； 资料编号7、如生产过程有净化要求的应提供省级食品药品监督管理部门认可的检测机构（如：广东省医疗器械质量监督检验所、广东省药品检验所等）出具的生产车间、无菌操作室、微生物室限度检测室一年内环境检测报告复印件。 资料编号8、生产企业总平面布置图、工艺流程图、生产车间、检验室布局图；,21,资料编号9、主要生产设备和检验设备（包括进货检验、过程检验、出厂的最终检验相关设备；如需净化生产的，还应提供环境监测设备）目录,（新开办的企业需附设备发票复印件，原件现场检验时核对）；资料编号10、如产品属首次注册的，提供分类依据及同类产品审批情况的说明；如属整改后申请复核的企业，提供上次体系考核报告原件及整改落实情况报告；终止申报后再次申报的，还应提交第一次资料审查报告及说明再次申报的理由；资料编号11、企业自查报告（含自查报告中建议自查要求栏下划线提交的材料复印件，按顺序装订）；,22,现场检查,1、首次会议 检查组成员、观察员、企业负责人和相关人员参加。 内容包括确认检查范围、落实检查日程、宣布检查纪律和注意事项，确认企业联络人员。 企业简要介绍企业基本情况、产品情况、自查情况等。（有条件的企业做PPT）,23,现场检查,2、实施检查 按照预定的、首次会议确认的检查方案（路线）进行现场检查取证；按照分工，重点落实，记录。 目的：评价是否建立质量保证体系？ 是否能够确保所生产产品符合预期的质量标准？是否能够始终遵循体系生产？产品质量是否持续稳定符合质量标准？ 警示：检查范围仅局限于质量体系的相关方面，不涉及人事、财务等,24,现场检查,3、末次会议 由检查组、观察员、企业负责人和相关人员参加，检查组向企业通报现场检查情况。被检查企业应当对现场情况进行确认。对于检查中发现的问题持有异议的，企业应当提出书面说明。 检查完成后，企业应将不合格项整改报告，在5个工作日内快递给审评中心。 检查过程中，如发现企业存在涉嫌违法违规情形，检查组应当中止检查并及时向企业所在地（食品）药品监督管理部门和派出单位报告。,25,二 质量体系的基本准则,质量不是检验出来的，而是通过体系有效控制生产出来的;生产活动应当策划(定目标、过程和资源)在先,评价在后,全程受控；所有生产活动必须满足法律法规和产品质量的要求；活动必须按照规定程序进行、并保留相关记录。,26,三 检查的目的与指导思想,医疗器械的核心问题：安全有效，医疗器械的安全有效受多方面因素的影响，生产企业自身起主导作用。检查的目的：促使企业按照法规要求实施生产，确保产品安全有效。预防为主，降低风险。,27,建立良好的检查气氛,企业应意识到通过本次检查发现问题不是最终目的。而是通过解决问题降低企业的风险，防止或降低因产品质量问题造成的医疗事故。,28,四、生产企业监督检查要点,生产、技术和质量管理部门负责人应具备的专业知识水平、工作技能、工作经历的要求；对生产、技术和质量管理部门负责人进行考核、评价和再评价的工作制度。检查相关评价记录，证明相关管理人员的素质达到了规定的要求。,29,企业监督检查要点,厂房的规模和洁净级别；生产设备；工艺装备；工艺用水；仓库和储存环境；检验场地和设施；设备的维护。,30,企业主要职能部门,设计开发部门；生产部门；质量部门；采购部门；销售（市场）部门；行政管理部门（办公室）。,31,设计开发部门,通常涉及到的职责有：产品的设计开发，产品技术文档的建立，产品工艺流程的确定、质量控制点的确定、特殊过程的确认；提供产品设计开发控制记录(策划、输入、输出、评审、验证、确认、更改等)；是否建立了产品技术文档（产品图纸，工艺文件，检验文件，采购文件，过程确认记录等）；对产品设计更改是否实施了控制，更改前的评审、验证和批准;可抽样检查技术文件与产品实物的一致性。,32,设计输入,QSIT: 设计的输入是器械所必须的，要将输入文件化,检查生成输入的来源，看是否涵盖了相关的各 个方面。相关方面举例有：期望的用途，技术特 性，风险，生物兼容性，与期望用途相关的环境 兼容性，包括电磁兼容性问题，人的因素，官方 标准及无菌问题。,33,生产管理部门,通常涉及到的职责：现场管理，设备管理、产品标识、产品防护、不合格品的控制。对生产环境的控制是否符合相关的法规要求 YY0033-2000；是否按照工艺文件，作业指导书的规定实施生产;现场标识管理是否符合规定；,34,生产管理部门,生产设备管理，应对生产期间的过程参数及设备参数进行监控;加工软件在初次使用前如何确认，以及确认的记录能否提供；对不合格的产品如何控制，返工后是否重新检测；对生产过程中可能影响产品质量的因素是否已经充分识别和控制。,35,质量部,通常涉及到的职责：产品检验；计量检验设备的管理、工艺过程的监督；产品整个生产过程应进行验收,包括进货验收、半成品验收、成品验收。验收应有书面规定，并保留记录；检测设备（的精度）能否满足检测项目的要求；是否按期计量、校准，对结论是否进行了评价；自校的是否制定了规则，并保持记录；检测人员是否具备相应的能力；检验记录能否证明按标准进行了相关的检测；,36,采购部门：,采购产品的控制，供方的选择评定采购产品的技术要求是否完整明确；供方的资质是否符合法规要求； 验收标准应考虑下列因素：符合采购的要求供应商的评估供应商的绩效风险评估合同要求供方提供哪些书面文件。,37,采购部门：,到货时如何获取验收标准？是否根据合理的（统计学）原则制订取样方案？验收之前如何对交付货物进行隔离？如何处理退货？如何操作处理并通知供应商？余下的货物如何处理？如果批准作出让步，如何进行处理？,38,仓库的监督检查,材料库、半成品库，成品库，危险品库，解析库、留样库、模具库成品库，危险品库独立设置；对有存储条件要求的产品如何管理；对有存放周期要求的产品如何控制；对有追溯性要求的产品如何保持记录；成品包装标识是否符合规定。,39,销售市场部门：,通常涉及到的职责有：产品的宣传推广；产品的标识、追溯和防护，服务的提供；产品要求的确定和评审。忠告性通知；通告报告制度。 1、建立忠告性通知程序； 2、发生重大质量事故应立即报告所在地的食品药品监督的主管部门； 3、产品包装、标识和说明书符合法规要求（技术标准,使用范围）； 4、产品变更的控制； 5、产品追溯记录的保持；,40,行政管理部门（办公室）,通常职责:人力资源的管理；体系文件、法规文件的管理;外来文件包括行政法规和技术标准；当新的法规和标准颁布时如何处理，是否传递的有关部门，并进行必要的策划；程序文件与第三层次文件的衔接是否紧密。,41,41,质量体系的7个子系统,42,管理控制,管理代表的权力和责任,组织机构,质量审核规程,质量体系规程,质量审核,质量方针,管理代表,质量计划,管理评审,43,设计控制,软件验证,验收标准,其他的质量资料来源,设计方案,输入,设计审核,设计转移,设计变更,设计控制规程,确认验证活动,风险分析,输出,44,设计过程,医疗器械,功能,临床使用,实现,疗效,确认,45,设计确认的一个误区：,当器械所具备的功能，其临床的效果已被证实， 器械是如何实现这功能比证实这功能在临床上使 用的效果更为重要；反思！这样的确认（临床验证）能证明什么？,46,生产及流程控制,环境控制,灭菌,设备基本记录,返工,合格经培训人员,不合格产品,受控软件,规程,规程验证,器械历史记录,维护及校准,包装,47,整改和预防措施要求,收集并分析信息鉴定并调查已发生或潜在的产品及质量问题采取适当、有效、综合的整改和/或预防措施。,48,有关很多其他要求投诉档案不合格产品验收活动维护核查医疗器械报告（MDR）整改与撤销报告（“召回”）. 及其他,49,49,数据来源,CAPA,投诉现场维修报告法律诉讼保修索赔外部核查医疗器械报告（MDR）,检查/测试资料不合格材料报告设备资料 废品/产量资料返工资料返品内部核查流程控制资料验收活动,外部来源,内部来源,50,纠正、整改措施或预防措施是什么?,适用于更换器械上误贴的标签吗？为了回复投诉修改流程参数？重新焊接接头使其符合外观检查要求？在确认了一个供应商的质量问题后，核查关键部件的所有供应商?修订设备维护规程以降低流程规范的偏差?,51,51,统计学分析,应当使用合适的统计学方法,不能为了使问题最小化而不是解决问题而误用统计学方法。Pareto图运行图控制图平均及标准偏差对比T测试实验设计（DOE）图解法（鱼骨图，柱状图，散点图，数据表等.）,52,52,其他分析方法,管理评审质量评审委员会材料评审委员会其他内部评审,53,注意事项,具体的职能部门与各部门职责的衔接关系和各项检查要求之间的关系。例如：产品的追溯性检查：可能从销售部门成品库质量部生产部采购部门。产品检验过程的控制：除了关注检验项目的符合性还要考虑到检测设备的控制，人员能力资格的符合性，检测方法的符合性等。对所获得的信息注意在不同的部门和岗位进行验证。,54,生产企业常见的问题,文件建立了，但没有执行；工作做了，但没有记录；检测记录有了，但检测方法存在缺陷