他汀抗动脉粥样硬化的基石

他汀，抗动脉粥样硬化治疗的基石,PepineCJ.AmJCardiol.1998;82(suppl10A):23S-27S.,动脉粥样硬化：伴随一生的风险,10岁开始,30岁开始,40岁开始,脂质沉积为主,平滑肌细胞和胶原,血栓出血,50岁开始,Nissenetal,Circulation2001;103:604,小脂质核心,厚纤维帽,薄纤维帽,大脂质核心,AS分为稳定斑块和不稳定斑块,不稳定斑块破裂,急性心脏事件,不稳定斑块破裂：CHD患者发生心血管事件的核心机制,大量证据显示：他汀具有显著的心血管获益,立普妥80mgVs辛伐20-40mg,ScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383-1389;LewisSJetal.AnnInternMed.1998;129:681689;LIPIDStudyGroup.NEnglJMed.1998;339:1349-1357;HPSCollaborativeGroup.Lancet.2002;360:7-22;AthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228;KorenMJetal.JAmCollCardiol.2004;44:1772-1779.,Primaryendpoints:4S=totalmortality;CARE=5-yeareventratesofmajorcoronaryevents(coronarydeath,nonfatalMI,angioplasty,orbypasssurgery)andstroke;LIPID=CHDmortality;HPS=mortalityandfatalandnonfatalvascularevents;GREACE=death,nonfatalMI,unstableangina,congestiveheartfailure,revascularization,andstroke;ALLIANCE=timetofirstcardiacevent.,辛伐20-40mg,普伐40mg,普伐40mg,辛伐40mg,立普妥10-80mgvs常规治疗,立普妥10-80mgvs常规治疗,4S,CARE,LIPID,HPS,GREACE,ALLIANCE,未特别说明，对照组均为安慰剂,立普妥80mgvs10mg,TNT,IDEAL,他汀显著降低稳定性冠心病患者的CV风险,50,45,30,35,55,0,5,25,20,15,10,40,30%,32%,24%,24%,11%,17%,51%,22%,20,15,10,SchwartzGGetal.JAMA.2001;285:1711-1718;CannonCPetal.NEnglJMed.2004;350:1495-1504;deLemosJAetal.JAMA.2004;292:1307-1316.,16%,Primaryendpoints:MIRACL=death,nonfatalacuteMI,cardiacarrestwithresuscitation,orrecurrentsymptomaticmyocardialischemiawithobjectiveevidenceandrequiringemergencyrehospitalization;PROVEIT=timefromrandomizationtofirstoccurrenceof:deathfromanycause,MI,documentedunstableanginarequiringrehospitalization,revascularizationwitheitherpercutaneouscoronaryinterventionorcoronary-arterybypassgrafting,andstroke;AtoZ=compositeofCVdeath,nonfatalMI,readmissionforACS,andstroke.,5,立普妥80mgvs安慰剂,立普妥80mgvs普伐他汀40mg,安慰剂+辛伐他汀20mgvs辛伐他汀40mgand80mg,11%,MIRACL,PROVEIT,AtoZ,他汀显著降低ACS患者的CV风险,16%,16%,Lancet2010;376(9753):16701681,5项强化vs.常规他汀随机试验(PROVEIT,A-to-Z,TNT,IDEAL,SEARCH),强化vs.常规他汀治疗(1年时LDL-C差值0.51mmol/L)：冠脉死亡和非致死性心梗13%(P0.0001)冠脉血运重建19%(P0.0001)缺血性卒中16%(P=0.005),CTT2010荟萃分析：强化降LDL-C，心脑同时获益更多,TopolEJ.NEnglJMed.2004:350:1562-1564,在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药减少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他类的药物。,EricJ.Topol,各种他汀的心血管获益相同吗？,他汀类药物获益时间正在受到关注,何谓药物获益时间,？,从服药到出现临床获益所需要的时间,美国心脏杂志曾就他汀获益时间，在Braunwald博士参与主持下，专门召开圆桌会议，并为此发表专刊,BraunwaldE,MD,BraunwaldE,etal.AJC.2005;96suppl:1F-2F,RayKK,CannonCP.CritPathwaysinCardiol.2005;4:4345,Ray和Cannon教授曾联合撰文认为：获益时间正成为临床选用他汀的重要评估指标,与获益需时更短的药物相比，获益需时更长的药物，意味着患者处于高风险状态的时日更多依据获益时间选择他汀的种类和剂量，与依据LDL-C目标水平选择他汀一样重要,获益更早的药物，使患者更早脱离高风险状态,RayKK,CannonCP.CritPathwaysinCardiol.2005;4:4345,高血压,1个月，ASCOT,糖尿病,4个月，CARDS,1个月，AVERT,稳定性冠心病,ACS,1个月以内，PROVEIT,月,研究显示，阿托伐他汀1-4个月即出现获益趋势,0,8,6,4,2,10,RayKK,CannonCP.CritPathwaysinCardiol.2005;4:4345CannonCP,etal.NEnglJMed2004;350:1-7,开始出现获益趋势时间（月）,1年后曲线分离，直到研究结束未显示显著差异（ALLHAT，普伐他汀）,1个月（ASCOT，立普妥）,4个月（CARDS，立普妥）,1个月（AVERT，立普妥）,6个月（HPS，辛伐他汀）,1个月以内（PROVEIT，立普妥）,4个月（AtoZ，辛伐他汀）,高血压,糖尿病,冠心病,ACS,阿托伐他汀在多种人群均显示更早获益,15-18个月（HPS-DM，辛伐他汀）,1.RayKK,CannonCP.CritPathwaysinCardiol.2005;4:43452.CannonCP,etal.NEnglJMed2004;350:1-73.ProbstfieldJL,etal.JAMA.2002;288:2998-3007,开始出现获益趋势时间（月）,阿托伐他汀心血管获益更早的机制何在？,降低LDL-C：他汀抗动脉粥样硬化的重要机制,阿托伐他汀10-80mg,瑞舒伐他汀5-20mg,辛伐他汀5-40mg,洛伐他汀10-80mg,-33%,普伐他汀10-40mg,氟伐他汀20-80mg,-33%,-45%,-37%,-48%,MRLaw,BMJ.2003;326:1423可定中国产品说明书国家食品药品监督管理局药品不良反应信息通报（第34期）警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险,瑞舒伐他汀在中国批准的最大使用剂量是20mg/日辛伐他汀80mg的肌肉安全性受到SFDA警告，临床很少使用,-55%,JACC2003;42:680-686,阿托伐他汀组(n=15),对照组(n=16),冠心病患者(n=31)，治疗时间为12个月,阿托伐他汀治疗减少冠脉斑块内的脂质负担,JohnJ.P.Kasteleinetal.NEnglJMed2008;358:1431-43,0.80,0.75,0.70,0.65,0.60,0.00,0,6,12,18,24,月,颈动脉IMT平均改变(mm),辛伐他汀/依折麦布,辛伐他汀,杂合子家族性高胆固醇血症患者(n=720)随机接受辛伐他汀80mg安慰剂vs.辛伐他汀80mg依折麦布10mg主要终点：颈动脉内膜中膜厚度（CIMT）的变化，随访时间2年,ENHANCE研究,辛伐他汀+依折麦布与辛伐他汀相比，尽管能显著降低LDL-C(58%vs.41%,P0.01)，但IMT并未显著改变(0.0111mmvs.0.0058mm,P=0.29),但是，仅仅降低LDL-C就能抗AS吗？,杂合子家族性高胆固醇血症患者(n=325)随机接受阿托伐他汀80mg/dvs.辛伐他汀40mg主要终点：颈动脉内膜中膜厚度（CIMT）的变化，随访时间2年,SmildeTJ,etal.Lancet.2001;357:577-581.,研究结果的差异，与阿托伐他汀更强的降脂外作用有关,-0.031,0.036,-0.04,-0.03,-0.02,-0.01,0,0.01,0.02,0.03,0.04,颈动脉内膜中层厚度的变化(mm),阿托伐他汀80mg,辛伐他汀40mg,P=0.0001,与基线比显著逆转P=0.0017,与基线比显著进展P=0.0005,ASAP：研究设计同ENHANCE，但阿托伐他汀显著逆转斑块,看似同样降低LDL-C，抗动脉粥样硬化作用不尽相同，从理论到实践，循证证据是“试金石”,他汀抗动脉粥样硬化的其他机制？,立普妥80mg/d,任何LDL-C降低幅度，立普妥组斑块的进展速度均低于普伐他汀组,NissenSEetal.JAMA.2004;291:1071-1080.,20,15,10,5,0,-5,-10,-15,LDL-C改变(%),斑块体积改变(mm3),-80-70-60-50-40-30-20-1001020,普伐他汀40mg/d,REVERSAL：降低相同LDL-C，阿托伐他汀逆转斑块，普伐他汀斑块仍在进展,斑块容积变化(mm3),LDLCRP,LDLCRP,LDLCRP,LDLCRP,进展,逆转,+8mm3,+2mm3,-1mm3,-2mm3,Nissen,GanzNEJM2005;352:29-38,中位数LDL-C降低37.1%(LDL=94mg/dl)中位数CRP降低21.4%(CRP2.3mg/L),-4,-2,0,2,4,6,8,10,REVERSAL：他汀的抗炎作用对动脉粥样硬化病变影响明显,健康男性受试者(n=8)，立普妥80mg/日，服用30天后中断治疗,LAUFSUetal.AmJCardiol2001,88:1306,*p0.05vs.第0天,停用立普妥的时间（天）,前臂血流量(mL/100mL/min),hsCRP(mg/L),*,*,*,*,*,*,*,hsCRP(mg/L),*,*,*,前臂血流量(mL/100mL/min),01234,01234,*,*,*,使用立普妥的时间（天）,20,24,28,32,0.3,0.4,0.5,0.55,22,24,26,28,30,0.3,0.5,0.7,0.9,阿托伐他汀强化治疗和撤除后即时改变内皮功能,LDL-C降幅相同情况下，大剂量阿托伐他汀抗血小板作用更强,JAmCollCardiol2007;49:1035421,阿托伐他汀40mg,阿托伐他汀10mg+依折麦布,阿托伐他汀40mg,阿托伐他汀10mg+依折麦布,P=NS,0-0.5-1.0-1.5-2.0,LDL-C自基线改变(mmol/L),0,-5,P0.005,p-selectinMFIinAU,5,-10,术前短期应用的围术期获益同样证实了阿托伐他汀独特的降脂外作用,ARMYDA-1,ARMYDA-ACS,ARMYDA-RECAPTURE,NAPLESII,围术期心梗,74%P=0.001,围术期心梗+心肌损伤,46%P=0.025,围术期心梗+心肌损伤,40%P=0.014,围术期心梗,1.JAmCollCardiol2007;49:12728;2.JACC2009;54(6):558-565;3.EuropeanHeartJournal2004;25:18221828;4.JACC2009;54(23):2157-2163,术前7天,阿托伐40mgvs.安慰剂,术前12/2小时,阿托伐80/40mgvs.安慰剂,术前12/2小时,阿托伐80/40mgvs.安慰剂,术前24小时,阿托伐80mgvs.对照剂,72%P=0.025,EuropeanHeartJournal2006;27:13411381,他汀类药物能有效降低胆固醇，但是抑制胆固醇合成外的其它机制，如抗炎和抗血栓形成作用可能有利于降低心血管事件。在稳定性心绞痛患者中，有证据表明与安慰剂比较，PCI术前7天的阿托伐他汀40mg/日治疗能降低手术操作后的心肌损伤。短期、大剂量阿托伐他汀治疗的心肌保护作用可能与他汀类药物的降脂外作用有关。在治疗前不同胆固醇水平的患者中也观察到，长期他汀治疗中类似的相对获益，即使是胆固醇水平“正常”的患者。,2006年ESC冠心病防治指南：充分肯定了他汀的降脂外作用,WassmannS,NickenigG.Endothelium.2003;10:23-33.,降脂,+,改善内皮功能抗炎抗氧化,阿托伐他汀：通过多种机制抗动脉粥样硬化，更早获益,阿托伐他汀为何具有更强的抗动脉粥样硬化作用？,芳香基团能够生成羟基化活性代谢产物-阿托伐他汀所独有,阿托伐他汀化学结构：,R.PrestonMason,etal.AmJCardiol2005;96suppl:11F23F,阿托伐他汀抗动粥与独特的化学结构有关生成羟基化活性代谢产物,羟基化活性代谢产物使阿托伐他汀具有更强的降胆固醇和降脂外作用,羟基化活性代谢产物，更强效降低胆固醇，阿托伐他汀70%的降胆固醇活性源于活性代谢产物,羟基化活性代谢产物具有更强抗炎抗氧化作用，阿托伐他汀母化合物和其他他汀无法比拟,羟基化活性代谢产物，使阿托伐他汀具有更长的半衰期。这使阿托伐他汀抑制胆固醇合成、抗炎抗氧化作用更持久,斑块高回声指数变化百分比(%),立普妥组,常规治疗组,0,10,20,30,40,50,42%,10%,P=0.021,n=46,n=50,SchartleM,Circulation.2001;104:387-392.,斑块内部高回声成分增加意味着斑块变得更稳定,减少了斑块破裂的危险。,随机对照多中心研究，入选131名患者，随机给予立普妥10-80mg(平均32.5mg)或常规治疗，随访1年。使用IVUS评估斑块进展和稳定性。,GAIN研究：常规剂量阿托伐他汀(平均32.5mg/日)有效稳定冠脉斑块,P0.0001,立普妥组n=24,-13.1,与基线比显著逆转P0.0001,常规治疗组n=24,与基线比显著进展P=0.0276,8.7,10,5,0,-5,-10,-15,-20,逆转,斑块体积变化百分比（%）,进展,OkazakiS,etal.Ci