高血压优化联合治疗方案

高血压优化联合治疗方案,王 文卫生部心血管病防治中心中国医学科学院阜外医院,中国慢性病防治工作规划（20122015年）,一、 背景影响我国人民群众身体健康的常见慢性病主要有心脑血管疾病、糖尿病、恶性肿瘤、慢性呼吸系统疾病等。慢性病发生和流行与经济社会、生态环境、文化习俗和生活方式等因素密切相关。伴随工业化、城镇化、老龄化进程加快，我国慢性病发病人数快速上升，现有确诊患者2.6亿人，是重大的公共卫生问题。慢性病病程长、流行广、费用贵、致残致死率高。慢性病导致的死亡已经占到我国总死亡的85%，导致的疾病负担已占总疾病负担的70%，是群众因病致贫返贫的重要原因，若不及时有效控制，将带来严重的社会经济问题。,2000全球死亡: Impact of Hypertension and Other Health Risk Factors,Attributable mortality in millions (total: 55,861,000),发展中国家 Developing region发达国家 Developed region,0,8,7,6,5,4,3,2,1,高血压,吸烟,高胆固醇l,Unsafe sex,High BMI,Physical inactivity,Alcohol,Underweight,Ezzati et al. Lancet 2002;360:134760,Average no. of antihypertensive medications,1,2,3,4,为血压达标,需要多种降压药联合治疗,Trial (SBP achieved),Bakris et al. Am J Med 2004;116(5A):30S8 Dahlf et al. Lancet 2005;366:895906; Jamerson et al. Blood Press 2007;16:806,ASCOT-BPLA (136.9 mmHg),ALLHAT (138 mmHg),IDNT (138 mmHg),RENAAL (141 mmHg),UKPDS (144 mmHg),ABCD (132 mmHg),MDRD (132 mmHg),HOT (138 mmHg),AASK (128 mmHg),ACCOMPLISH* (132 mmHg),Initial 2-drug combination therapy,*Interim 6-month data,降压药数量与事件降低关系,1种药 2种药3种药脑卒中29（26-31） 49（42-55）63（55-70）冠心病19（17-21）34（29-40）46（39-53）SBP6.7（6.1-7.2） 13.3（12.4-14.1） 19.9（18.5-21.3）DBP3.7（3.1-4.3） 7.3（6.2-8.3） 10.7（9.1-12.4）诊室基线血压150/90mmHg，年龄50-69岁。标准单药剂量和联疗的降压净幅度； 推算降低心脑事件。354个随机临床试验56000例高血压患者，单药标准剂量降血压7.1/4.4mmHg。（Law MR，BMJ 2003；326:1427-）,近年高血压联合治疗试验,试验 优化组合对照组合ADVANCEACEI + DPL OFEVERCCB + DD OHYVETD ACEIPL O ONTARGETACEI + ARBACEI OASCOT CCB + ACEI BK + DACCOMPLISH ACEI + CCB ACEI + DCHIEF CCB + ARB CCB + D,2010年中国高血压指南常用降压药的种类,钙拮抗剂 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)利尿药受体阻滞剂低剂量复方制剂以上5类降压药及固定低剂量复方制剂均可作为高血压初始或维持治疗的选择药物。,C+A A+D C+D C+B F,C+D+A C+A+B C+A+,C+D+A C+A+B D+A+,C+B C+D C+A D+A F,C A D B,降压治疗初始小剂量单药或两种药选用参考,确诊高血压,血压160/100mmHg 低危患者,血压160/100mmHg ；高危患者（伴心脑血管病或糖尿病）,对象：,第一步,第二步,加其它降压药，如可乐定等,第三步,注：A：ACEI或ARB，B：阻滞剂 C：钙拮抗剂 D：利尿剂 F: 复方制剂ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素受体拮抗剂；：阻滞剂治疗中血压未达标，可原药加量或加另外一种药,小剂量联合治疗,单药治疗,噻嗪类利尿剂,ARB,ACEI,-阻滞剂,-阻滞剂,钙拮抗剂,Journal of Hypertension 2007, 25:11051187.,ESC/ESH 2003,ESC/ESH 2007,已被证实有效的降压组合CCB + ACEI / ARBCCB + 阻滞剂CCB + 利尿剂利尿剂 + ACEI / ARB,CCB 可以和其他所有不同种类降压药联合用药,降压联合治疗方案推荐,优先推荐一般推荐不常规推荐D-CCB+ARB利尿剂+阻滞剂 ACEI+阻滞剂D-CCB+ACEI阻滞剂+阻滞剂 ARB+阻滞ARB+噻嗪利尿剂D-CCB+保钾利尿剂 ACEI+ARBACEI+噻嗪利尿剂利尿剂+保钾利尿剂 中枢作用药+阻滞剂D-CCB+噻嗪利尿剂 D-CCB+阻滞剂 D-CCB：二氢吡啶类钙通道阻滞剂； ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂； ARB：血管紧张素受体拮抗剂。,2009年基层版中国高血压指南表7 基层小剂量两种药联合方案（范例）,价格低廉药物的组合方案 价格中上药物的组合方案C+D方案： 尼群地平+氢氯噻嗪；硝苯地平+氢氯噻嗪 氨氯地平+复方阿米洛利；非洛地平+氢氯噻嗪；A+C或 卡托普利+尼群地平；尼群地平+依那普利； 氨氯地平+替米沙坦； 氨氯地平+培哚普利；C+A方案： 硝苯地平+卡托普利；依那普利+硝苯地平； 非洛地平+卡托普利； 贝那普利+氨氯地平； 拉西地平+依那普利； 缬沙坦+氨氯地平； 左旋氨氯地平+氯沙坦；氨氯地平+依那普利； C+B方案： 尼群地平+阿替洛尔；硝苯地平+美托洛尔 氨氯地平+比索洛尔； 非洛地平+美托洛尔； A+D或 吲达帕胺+卡托普利；卡托普利+氢氯噻嗪 氯沙坦+氢氯噻嗪； 贝那普利+氢氯噻嗪D+A方案： 缬沙坦+氢氯噻嗪； 厄贝沙坦+氢氯噻嗪 吲达帕胺+依那普利 吲达帕胺+替米沙坦；注： A：ACEI或ARB；B：小剂量阻滞剂；C：钙拮抗剂（二氢吡啶类）；D：小剂量利尿剂； ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素受体拮抗剂； 此表7仅为范例，其它合理组合方案仍可使用。,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,自治疗开始的时间（月）,21%,17%,患者比率（%）,固定复方制剂2片药物同时服用,固定复方制剂较2片药物同服依从性高,CCB苯磺酸氨氯地平联合降压治疗主要临床试验,ASCOT-BPLA: Treatment algorithm for BP targets,19,342 patients4079 ywithU N T R E A T E DSBP 160 mmHg and/orDBP 100 mmHg ORT R E A T E D SBP 140 mmHg and/or DBP 90 mmHg,In each arm, pts with total cholesterol 6.5 mmol/L randomized to atorvastatin (10 mg) or placebo daily(n = 10,297),RANDOMIZATION,Atenolol50 mg,Amlo5 mg,Amlo10 mg,Atenolol100 mg,Amlo 10 mg +peri 4 mg,Amlo 10 mg +peri 8 mg(2 x 4 mg),Amlo 10 mg +peri 8 mg(2 x 4 mg) +doxa 4 mg,Amlo 10 mg +peri 8 mg(2 x 4 mg) +doxa 8 mg,Atenolol100 mg +BFZ 2.5 mg + K+,Atenolol100 mg +BFZ 2.5 mg + K+ + doxa 4 mg,Atenolol100 mg +BFZ 1.25 mg + K+,Atenolol100 mg +BFZ 2.5 mg + K+ + doxa 8 mg,5 Years or 1150 primary events,BP medication titrated to achieve target: No diabetes: 140/90 mm Hg Diabetes: 130/80 mm Hg,Sever PS et al. J Hypertens. 2001;19:1139-47.,Amlo = amlodipine; Peri = perindopril; Doxa = doxazosin GITS (Gastrointestinal Transport System); BFZ = bendroflumethiazide,ASCOT-BPLA: Reductions in BP over time,Dahlf B et al; ASCOT Investigators. Lancet. 2005;366:895-906.,Mean difference = 1.9, P 0.0001,Time (years),Blood pressure(mm Hg),60,100,0,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,Final visit (mean 5.7 SD 0.6, range 4.67.3),0,0.5,1.5,2.5,3.5,4.5,5.5,80,120,140,160,180,Mean difference = 2.7, P 0.0001,Systolic BP,Diastolic BP,137.7136.1,79.277.4,BP,*Atenolol 50100 mg bendroflumethiazide 1.252.5 mg/potassium prnAmlodipine 510 mg perindopril 48 mg prn,Secondary endpointsNonfatal MI (excluding silent)7.4 8.5+ fatal CHDTotal coronary endpoint14.6 16.8Total CV events and procedures 27.4 32.8 All-cause mortality13.9 15.5 CV mortality4.9 6.5 Fatal/nonfatal stroke6.2 8.1 Fatal/nonfatal HF2.5 3.0 Tertiary endpointsDevelopment of diabetes11.0 15.9 Development of renal impairment7.7 9.1,Rate/1000patient years,Amlodipine-based*(n = 9639),Atenolol-based (n = 9618),0.05 0.010.0001 0.05 0.001 0.001 NS 0.0001 0.05,P,Amlodipine-based better,Atenolol-based better,0.50,0.70,1.00,1.45,2.00,ASCOT-BPLA: Additional reductions in group receiving the amlodipine-based regimen,Unadjusted risk reduction,Rate/1000patient years,Dahlf B et al; ASCOT Investigators. Lancet. 2005;366:895-906.,*Amlodipine 510 mg perindopril 48 mg prnAtenolol 50100 mg bendroflumethiazide 1.252.5 mg/potassium prn,ACCOMPLISH: 研究设计,Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2003;16(part2)193A,*Beta blockers; alpha blockers; clonidine; (loop diuretics).,14 Days,Day 1,Month 1,Month 2,Year 5,Screening,Amlodipine 5 mg +benazepril 20 mg,Randomization,Benazepril 40 mg + HCTZ 12.5 mg,Benazepril 40 mg + HCTZ 25 mg,Free add-on antihypertensive agents*,Month 3,Free add-on antihypertensive agents*,Amlodipine 5 mg +benazepril 40 mg,Amlodipine 10 +benazepril 40 mg,Benazepril 20 mg + HCTZ 12.5 mg,Titrated to achieve BP140/90 mmHg; 130/80 mmHg in patients with diabetes or renal insufficiency,ACCOMPLISH收缩压变化,mm Hg,Month,5731538752064999480442852520104557095377515449804831428625941075,Patients,*Mean values are taken at 30 months F/U visit,129.3 mmHg,130mmHg,差值 0.7 mmHg p0.05*,DBP: 71.1,DBP: 72.8,重要终点的分析,复合CV 死亡率/发病率CV 死亡率非致死性心梗非致死性卒中因不稳定性心绞痛入院冠脉重建术心脏复苏后猝死,Incidence of adjudicated primary endpoints, based upon cut-off analysis date 3/24/2008(Intent-to-treat population),Risk Ratio(95%),Favors CCB / ACEI,Favors ACEI / HCTZ,0.80 (0.720.90)0.81 (0.62-1.06)0.81 (0.63-1.05)0.87 (0.67-1.13)0.74 (0.49-1.11)0.85 (0.74-0.99)1.75 (0.73-4.17),中期 数据 Mar 08,国家十一五科技计划：高血压综合防治研究Chinese Hypertension Intervention EFficacy (CHIEF) study,课题牵头单位：中国医学科学院阜外心血管病医院 指导委员会主席：刘力生 课题负责人： 王 文主要合作者：朱鼎良 林曙光 黄峻 等 180家单位研究立项资助： 国家科技部组织管理： 国家卫生部研究药品资助：东瑞制药公司,-2W 0 2W 4W 2M 3M 6M 9M 12M 24M 36M,Run-in period Randomization,A= 氨氯地平 （安内真）; T= 替米沙坦 (安内强)D= 复方盐酸阿米洛利（ 安利亚）,CHIEF 研究方案,W: week； M: month,SBP/DBP target140/90mmHg for general hypertensive130/80mmHg for diabetes or nephropathy(Dosage will be titrated for uncontrolled hypertension),Run-in,研究终点与指标,主要终点: 重要心血管事件（非致命卒中、心梗、心血管死亡）次要终点：心血管联合事件（非致命卒中、心梗、冠脉重建、心衰住院，不稳定或加重AP住院、心血管死亡等）其他指标：血压达标率，新发糖尿病，脑血管病，冠心病、总死亡，房颤，生活质量，行为方式变化等。,高血压患者基线临床特征(1),CHIEF 研究血压下降趋势图两组8周时平均血压即已降到133/80mmHg（BP change）,A+T,A+D,TO：2008/7/15,SBP （mmHg）,DBP (mmHg),CHIEF 血压控制率两组8周时的双期血压控制率均超过70%（未加其他药），治疗3年血压控制率均超过85%,Control rate,weeks,80%70%,,CCB+替米沙坦,CCB+利尿剂,TO：2008/7/15,主要终点事件,主要终点事件：脑卒中：心梗 = 5 ：1 心脑血管病死亡150例 ； （肿瘤死亡 65例）,阶段研究结果 (1),1.该研究是国际上第一个初始CCB+ ARB联合降压治疗的大型随机试验；2.该研究是国内第一个联合降压、适度调脂、生活方式综合干预高血压的临床研究；3.这是我国大型高血压循证医学研究, 为我国高血压优化降压方案和指南修订提供依据。,阶段研究结果 (2),阶段资料分析提示本研究的初始低剂量CCB为基础的组合降压方案是可行的；降压治疗效果好，研究药物治疗8周，血压较前下降24/12mmHg；副作用少，头痛、水肿发生率较低；随机治疗8周，血压控制率超过70%；治疗12周达80%，3年维持85%；研究药品（安内真、安内强、安利亚）均为国产, 价格便宜, 为多数城镇高血压患者接受,有推广价值；,三项试验治疗组用药比较,试验氨氯地平联合药 血压ASCOT510mg培哚普利 48mg 136/77ACCOMPLISH510mg贝那普利 2040mg130/73CHIEF2.55mg替米沙坦 40-80mg130/80对象： 高血压伴心血管危险因素方法：随机对照试验方法样本： 10000 例终点：心血管事件随访: 45 年,优化联合治疗方案的证据,D+ACEIHYVET, ADVANCEARB+DLIFE，VALUED+CCBFEVERCCB+ACEIASCOT, ACCOMPLISHCCB+ARBCHIEFCCB+BK-,孙宁玲主编 .高血压治疗学.北京;人民卫生出版社:2009,ARB+D复方制剂：安博诺(厄贝沙坦/氢氯噻嗪),厄贝沙坦,氢氯噻嗪,强效降压,扩张外周血管,扩张外周血管,降低血管平滑肌细胞内Na+含量,抑制醛固酮释放促进排Na+,促进水、Na+排泄降低血容量,抑制水、Na+重吸收,阻断AT1受体,安博诺,厄贝沙坦/氢氯噻嗪)治疗9个月,厄贝沙坦/氢氯噻嗪治疗3个月,安博诺治疗各级高血压疗效显著,血压降低值(mmHg),舒张压,收缩压,-35.7,-20.5,-16.4,-44.0,-8.6,-10.4,-15.4,-18.6,17. Schrader J, et al. Clin Drug Investig. 2007;27(11):783-96,舒张压,舒张压,收缩压,收缩压,-11.8,-14.6,-28.7,-23.5,轻度高血压收缩压140-159mmHg或舒张压90-99mmHg,中度高血压收缩压160-179mmHg或舒张压99-109mmHg,重度高血压收缩压180 mmHg或舒张压110mmHg,谷峰比值(T/P比值)：是指药物降压的谷效应值与峰效应值之间的比值，是长效降压的判断指标。谷峰比值大于50%的药物才能在24小时内持续作用。美国FDA要求将要药物的谷峰比值大于50%才能采用1天1次的给药方式。,20. Coca A et al. Clin Ther 2003;25 28492864,安博诺24小时持久平稳降压谷峰比值(T/P)高,安博诺24小时持久平稳降压平滑指数高,20. Coca A et al. Clin Ther 2003;25 28492864,SBP SI=