新型药用辅料产品在口腔崩解片ODT技术中的应用

1,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛南京,新型药用辅料产品在口腔崩解片(ODT)技术中的应用,罗盖特公司杜志永,2,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛南京,内容,口崩片(ODT)产品及市场ODT技术与功能性辅料甘露醇及淀粉乳糖复合物在ODT技术中的应用,3,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛南京,口崩片(ODT)定义及特性,放入口腔中能在吞咽之前迅速崩解分散的片剂。(Pharmeuropa,Vol10,n4,December1998,p.547)see,口服给药无需用水送服不用咀嚼在口腔中迅速崩解便于吞咽、口感良好,4,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛南京,ODT市场情况,上市产品数量及销售额均增长强劲-全球上市的ODT品牌药物和通用名药物已超过200个-ODT产品的年销售额:2006年大于38亿美元；2010年约为80亿美元自2005年以来，总体年增长率达到20%ODT产品市场增长受到药品生命周期管理的驱动DDS公司和药用辅料公司持有许多专利技术,5,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛南京,适用于ODT的药物及病症,6,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛南京,快速崩解,口腔崩解片,紧急情况,无水条件,吞咽困难,口感,掩味技术，患者容易接受，良好的用药依从性（老人、儿童）,便于携带、服药和吞咽,常见于老年人及儿童(约占该类人群的40%),快速释药(舌下给药的可能性),7,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛南京,口崩片产品的优势及特点,减少吞咽困难(老人、儿童等)紧急或无水条件下用药需要快速起效的病症(偏头痛)慢性精神疾病，提高依从性,患者,制药企业,专利到期药物：延长专利的新剂型处方药转OTC产品拓宽产品线，树立品牌及公司形象,8,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛南京,部分ODT上市产品,9,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛南京,ODT上市产品,ClaritinRediTabsLoratadineODT,Catalent(R.P.Scherer)/ScheringPlough成分:微粉化氯雷他定(10mg)、柠檬酸、甘露醇、明胶、薄荷香精,10,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛南京,ODT上市产品,ZyprexaZydisOlazapineODT，Catalent(R.P.Scherer)/EliLilly成分:奥兰扎平(5,10,15,20mg)、甘露醇、明胶、阿斯巴甜、尼泊金甲酯钠、尼泊金丙酯钠,11,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛南京,ODT上市产品,RemeronSoltabMirtazapineODT，CimaLabs/Organon成分:米那普林(15,30or45mg)、甘露醇、阿斯巴甜、柠檬酸、PVPP、MCC、NaHCO3、HPMC、硬脂酸镁、PVP、PMA、淀粉、蔗糖、橙香精,12,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛南京,ODT上市产品,ZOMIG-ZMTzolmitriptanODT，CimaLabs/AstraZeneca成分:佐米曲普坦(2.5mg)、甘露醇、阿斯巴甜、无水柠檬酸、PVPP、MCC、NaHCO3、硬脂酸镁、微粉硅胶、橙香精,13,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛南京,ODT上市产品,GasterDFamotidineODT，Astellas(Yamanouchi)成分:法莫替丁(20mg)、乙基纤维素、EudragitNE30D、乙酸甘油酯、甘露醇、阿斯巴甜、薄荷香精、麦芽糖糖浆粉、硬脂酸钙,14,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛南京,ODT上市产品,TakepronODLansoprazoleODT，Takeda成分：兰索拉唑(15,30mg)、碳酸镁、甘露醇、L-HPC、HPC、HPMC、滑石粉、EudragitL30D-55、EudragitNE30D、柠檬酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯、吐温80、氧化铁红、MCC、PVPP、无水柠檬酸、阿斯巴甜、硬脂酸镁,15,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛南京,ODT技术与功能性辅料-甘露醇,Orasolv,Durasolv,Wowtab,Flashdose,Zydis,LYOC,16,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛南京,甘露醇是ODT产品中应用最广泛的辅料:亲水性较低:崩解过程水分直接作用于崩解剂，不与崩解剂竞争水分清淡的甜味，略有清凉感，片剂崩解后呈乳脂状口感片剂于口腔内崩解后最终可完全溶解化学稳定性好，无吸湿性作为多功能性辅料，可满足多种ODT工艺过程的要求,ODT技术与功能性辅料-甘露醇,17,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛南京,甘露醇的吸湿稳定性,18,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛南京,甘露醇的感官特性,0,20,40,60,80,100,蔗糖,木糖醇,麦芽糖醇,山梨醇,甘露醇,山梨醇,木糖醇,麦芽糖醇,甘露醇,37,30,20,10,0,温度降低(),多元醇的甜度,凉爽效应,甜度（%）,19,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛南京,不同规格甘露醇在水中的溶解速率,PEARLITOL200SD5s喷雾干燥直压甘露醇PEARLITOL160C35s结晶甘露醇PEARLITOL400DC100s熔融制粒直压甘露醇(5gpowderof100to200min150gwaterat20),20,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛南京,甘露醇溶解过程的特点,起始阶段（0时间），甘露醇润湿性差（接触角90），溶解速度较慢,溶解过程开始后，甘露醇润湿性增强（3.5s后接触角=71），溶解速度变快,不与崩解剂竞争水份，同时能快速溶于少量水中甘露醇溶解过程粘度低，有利于水份快速渗透至片芯,21,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛南京,水份向片芯渗透的影响因素,V:液体向多孔固体内渗透的速率r:固体微孔的半径(m):液体的表面张力(mN/m):液体/固体接触角()K:微孔的形状因子:液体粘度(mPa.s),WASHBURN方程：,22,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛南京,口崩片的吸湿崩解-芯吸效应测试,1mlwater,20,DigidropGBXGoniometer,23,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛南京,口崩片的吸湿崩解-芯吸效应测试,*=润湿角；WP=水分渗透至片芯的量,24,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛南京,直接压片工艺ODT的崩解机理,25,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛南京,甘露醇在ODT技术中的应用,PEARLITOL110C,160C结晶甘露醇PEARLITOL25C,50C,160C结晶甘露醇PEARLITOL100SD,200SD喷雾干燥直压甘露醇颗粒,冻干工艺ODT(LYOC),直接压片工艺ODT,湿法制粒或模制法工艺ODT,26,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛南京,甘露醇在ODT技术中的应用,PEARLITOL300DC,400DC,500DC熔融制粒直压甘露醇颗粒PEARLITOLFLASH甘露醇淀粉复合物颗粒,含有掩味颗粒的直压工艺ODT,无需超级崩解剂的直压工艺ODT对湿度敏感的ODT处方,27,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛南京,采用不同直压辅料和超级崩解剂的ODT空白处方,*各直压辅料的片剂处方中分别加入交联聚维酮，羧甲基淀粉钠GLYCOLYS和交联羧甲基纤维素钠作为超级崩解剂。,28,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛南京,ODT体外崩解时间测定结果（EP方法）,29,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛南京,ODT口腔内崩解时间及感官评价,30,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛南京,ODT体外及口腔内崩解时间测定结果对比,31,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛南京,不同直压辅料制备口崩片的结果分析,PVPPGLYCOLYSCroscarmelloseSodium,32,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛南京,PearlitolFLASH甘露醇淀粉复合物,PEARLITOLFLASH,33,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛南京,PearlitolFLASH甘露醇淀粉复合物,Co-processed,mannitol,Starch,DirectCompression,34,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛南京,PearlitolFLASH粉体特性,Indicativevalues;HosokawaandPharmacopoeiafunneltest.,35,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛南京,PearlitolFLASH粉体特性,Indicativevalues;BeckmanCoulterLaserParticlesizeanalyser.,36,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛南京,PearlitolFLASH片剂润湿性及吸水性研究,37,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛南京,PearlitolFLASH在ODT处方中的应用,*Invivodisintegrationtimewasmeasuredbyapanelof8people.,38,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛南京,PearlitolFLASH用于杜仲提取物ODT处方,*EUDRAGITEPO掩味包衣的含有杜仲提取物的微丸(聚合物EUDRAGITEPO包衣增重15%)丸芯材料:CelphereTMCP-102微晶纤维素丸芯杜仲提取物含量:12.8g/100g微丸,39,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛南京,片剂性质及结果评价:-口感良好，无苦味和沙砾感-无需加入超级崩解剂即可快速崩解-片剂机械强度好，脆碎度低-直接压片工艺，易于放大生产,PearlitolFLASH用于杜仲提取物ODT处方,40,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛南京,PearlitolFLASH用于杜仲提取物ODT处方,杜仲提取物掩味微丸杜仲提取物ODT片剂,41,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛南京,STARLAC淀粉乳糖复合物,由优化的专利工艺进行生产喷雾制粒工艺形成下述组成的复合物颗粒-15%特白玉米淀粉*-85%一水乳糖,15%玉米淀粉作为崩解剂优化崩解性能,*非转基因玉米淀粉,42,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛南京,STARLAC淀粉乳糖复合物,STARLAC颗粒结构:,淀粉颗粒,-一水乳糖晶体,无定形乳糖,淀粉颗粒紧密包裹/嵌合在乳糖中优异的崩解特性低脆碎性,-一水乳糖使颗粒具有很低的吸湿性,43,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛南京,STARLAC淀粉乳糖复合物,-快速崩解-无需加入超级崩解剂,+3%羧甲基淀粉钠,未加崩解剂的StarLac片剂,+3%交联羧甲基纤维素钠,+3%交联聚维酮,44,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛南京,乙酰半胱氨酸ODT处方,*Acetylcysteine400Goodrich,45,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛南京,乙酰半胱氨酸ODT处方,片剂性质及结果评价:-令人愉悦的乳脂状口感-无需加入超级崩解剂即可快速崩解-片剂可压性良好-直接压片工艺,46,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛南京,对乙酰氨基酚ODT处方,47,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛南京,对乙酰氨基酚ODT处方,片剂性质:,48,2011国际药物制剂与药用辅料发展论坛南京,ODT崩解测定方法-INSTRON物性测试仪,通过直径5mm金属探头向干燥的片面施加3N压力向片剂与金属圈间的环隙加入2ml水，测定200s内探头受力情况,向片面施加3N压