骨关节炎的发病机理

骨关节炎的发病机制北京大学第三医院李丰楼司泉目前已知的骨关节炎的主要原因是什么？骨关节炎(OsteOArthritis，以下简称OA)是退行性关节疾病，被称为增生性关节炎、退行性关节炎或骨关节炎，是中年和老年人群中常见的疾病。主要侵犯关节软骨、骨、滑膜组织，导致关节疼痛、畸形、功能障碍，影响患者的活动能力。根据美国风湿病协会(ARA)的分类，骨关节炎可分为主要骨关节炎和次要骨关节炎。电子的确切原因尚不清楚。可能与年龄、性别、职业、种族、肥胖、遗传和过度运动等因素有关。后者可能继发于关节损伤或疾病，如半月板损伤、关节内或关节周围骨折、关节韧带损伤、股骨头缺血性坏死、先天性畸形或关节感染。研究结果表明，骨关节炎的产生原因有骨髓水肿、滑膜炎、关节渗出等。细胞因子、生长因子、免疫因子等会影响关节软骨的退变，导致骨关节炎。最近OA研究表明，OA的原因是多因素，如果判断关节软骨退变是OA的最直接原因，那么对OA原因的研究集中在关节软骨退变的原因研究上。分子水平表明的骨关节炎病的发病机制是目前医学领域研究的重要课题，除了年龄增加、磨损、肥胖以外，生物化学、遗传等都抑制软骨基质蛋白多糖的合成，促进蛋白质多糖、透明质酸、胶原的分解，还有其他细胞因子、生长因子、免疫因子等可能与OA的发病有关。关节软骨的组成和生物力学特性正常关节软骨具有浅蓝色、白色、半透明、光滑、光泽，具有耐磨、传导关节负载、减震和润滑关节等功能。基本成分是软骨基质和软骨细胞。软骨基质由蛋白质多糖和胶原组成，其中胶原占50%，大部分是2型胶原纤维，排列规则软骨下板向上延伸，倾斜上升到软骨表面，不同方向的纤维构成了大量的“网状拱结构”。软骨细胞沿着胶原纤维排列，位于其间，到达软骨表面的胶原纤维平行于关节软骨形成所有线纤维膜。蛋白质多糖占30%。软骨细胞与基质的合成、分解有关，是软骨构成的活性成分。软骨基质的组成和排列上的拱形结构是软骨的生物力学特性，即孔率高的粘弹性生物量，压力适应性好。退行性关节软骨的特征和退变退行性关节软骨可以看出表面不光滑，没有光泽，产生裂纹，较重的人可能有软骨面的缺陷，其缺陷范围和深度因病变而异。在光学显微镜下，可以看到软骨细胞的数量减少，秩序混乱，核压缩、分裂或溶解。在电子显微镜下，软骨退变可能表现为细胞形状正常，核膜清晰完整，核染色质略有聚集。中期显示细胞周晕消失，细胞核致密，形状不规则，核膜不明确，其中细胞周后轮消失是软骨细胞退变的重要标志；后期，作为细胞的电子密度显着增加，细胞核，细胞质结构无法识别。胶原纤维排列障碍或束，严重退化，坏死，钙盐沉积增加。部分软骨细胞的新陈代谢增加也是因为残留软骨细胞补偿。负载传导障碍对关节软骨的影响还有文献表明，负荷传导障碍会导致软骨损伤和退行性变。正常关节负载时软骨变形，拱纤维结构在沿胶原纤维传导的压力下扩散到软骨下骨；卸载后，压力消失，纤维恢复到原来的状态，在此过程中，软骨细胞总是在纤维网内受到保护。但是如果发生负荷传导障碍，软骨基质的拱形结构就会被破坏，软骨细胞失去保护作用，从而受损。此外，关节软骨的负荷增加，软骨组织内的水分会从孔中溢出。另一方面，关节内压力增加会影响滑膜分泌，软骨从关节液供给营养，失去水分，或在营养不足的环境下软骨细胞收缩，分裂，坏死，软骨基质的形成受到限制，软骨细胞破坏进一步加剧，形成恶性循环，最终导致关节软骨出现可见的破坏和缺损。关节软骨酶对关节软骨的影响OA关节软骨和软骨酶的作用已经有确凿的证据，但是这些酶的激活及释放途径还不明确，需要进一步研究，如果其路径被查明，可以预防和治疗OA。对OA关节软骨的生化研究结果显示，OA的软骨成分合成和分解之间的动态平衡被打破。多变量综合研究表明，OA的关节软骨的分解代谢明显大于合成代谢。Ehrlich、Martel-pelletier等研究结果表明，OA的关节软骨成分分解可能与最近OA研究中取得重大进展的中性蛋白酶和胶原酶(统称关节软骨酶)的分解有密切关系。国外很多学者的研究表明，OA的关节软骨破坏的严重性表明中性蛋白酶和胶原酶的含量及活性与量的关系。Sapolsky等在体外实验研究中发现，中性蛋白酶在中性环境中浓度低时可以分解软骨中的蛋白质多糖。贝利提尔等人指出，实验中胶原酶活性与胶原降解密切相关，OA的胶原酶活性直接增加。目前已知的中性蛋白酶和胶原酶是金属依赖性。在OA实验动物模型研究中，实验动物食用油酸(阳离子碘混合物)可以大大减少实验动物关节软骨的破坏，减少病牛部位这两种酶的活性。马泰尔佩莱蒂尔等人OA关节软骨中金属依赖性蛋白酶活性比正常软骨组织高7 8倍。Ehrlich等测量了OA实验动物模型关节软骨中中性蛋白酶和胶原酶活性，OA关节软骨中这两种酶的活性在软骨损伤最严重的部位最高。自身免疫反应对关节软骨的影响近年来，在关节软骨损伤的消退中，自身免疫反应备受瞩目，Cooke等在OA患者病变关节软骨部位检测出抗2型胶原的免疫球蛋白IgG、IgA和补体C3沉积。大鼠关节软骨表面有免疫球蛋白IgG和补体C3沉积，消除补体处理的大鼠抗胶原免疫球蛋白注射没有关节炎，关节表面只有IgG沉积，补体C3或软骨损伤，显示软骨有抗原抗体。Donohue等提出了“隐藏抗原”假说，但是如果软骨受到某种损伤，软骨成分就会暴露，导致抗自体软骨成分的自身免疫反应，产生的抗胶原抗体会抑制软骨细胞的DNA、硫酸多糖、胶原的合成，进一步恶化软骨的变性，使软骨成分暴露更多，再次引起自身免疫反应，从临床上看，这可能与OA恶化有关。抗胶原抗体是关节软骨退变的原因或结果，目前还没有足够的证据进一步研究证明。自由基对关节软骨的影响自由基包含一个或多个不成对的电子，是一个反应性很强的群体，化学转化氨基酸、多肽和蛋白质，改变其结构和功能，增加对蛋白质水解酶的敏感度，促进分解，对细胞膜产生脂质过氧化。自由基开始对关节软骨起损伤作用的布克哈德等人在体外实验研究中发现自由基抑制软骨基质蛋白多糖的合成，促进基质中蛋白质多糖和胶原的分解。威西津等研究结果表明，自由基在抑制关节软骨细胞DNA、基质蛋白多糖及胶原的合成的同时，严重损伤了软骨的细胞膜结构。国内手材康等对OA患者体内自由基水平的研究表明，OA患者红细胞内超氧化物歧化酶(SOD)明显减少，血浆脂质过氧化物(LPO)含量显着提高，存在负相关关系。自由基引起的软骨细胞损伤不仅在细胞形态和生长状态的变化，在细胞功能的变化中也表现得更为重要。在体外实验结果表明，软骨细胞在自由基的作用下合成和分泌蛋白质多糖和胶原的功能发生了很大变化，蛋白质多糖合成受到抑制，胶原分泌从II型转变为I型，只能引起软骨的损伤消退。但对自由基对软骨的损伤效应及其自由基清除剂的保护作用的研究还不够，需要更广泛、更深入的实验和临床研究。细胞因子对关节软骨的影响细胞因子在OA的发病过程中起着重要作用，目前已有50多种，其中与OA相关的近10种在实验或临床上被发现。1.白细胞介素(interleukin-1，IL-1)IL-1促进滑膜细胞的软骨细胞合成，前列腺素E2(pro staglandin E2，PGE2)和胶原酶引起滑膜炎和骨骼吸收的强大炎症作用，形成的PGE2再次加强IL-1的软骨分解。Il-1 和il-1 作用于同一受体，发挥类似的生物活性，il-1 刺激滑膜纤维素增殖，促进滑膜细胞黏附分子(ICAM-1)的表达，提高滑膜细胞和侵袭性炎症细胞的反应性，从而创造关节软骨存活的恶劣微观环境。2.肿瘤坏死因子- (tumor neckrosis factor-，TNF-)Tnf-和il-1只有3%的同源性，对不同的受体起作用，但两者都表示几种相似的生物学特性。Tnf-激活多型核细胞，刺激滑膜细胞的PGE2生成，增加骨骼，破坏软骨。邓氏等人通过对TNF-的研究，表明TNF-促进滑膜成纤维细胞样细胞增殖，增强滑膜细胞RNA表达功能，提高滑膜组织纤维性，提高滑膜组织纤维性，在滑膜中细胞因子水平异常升高，改变关节的机械特性、软骨细胞的生活微环境，起到参与OA关节软骨退变的方法之一。在OA动物模型中，OA软骨免疫组织化学染色呈阳性反应，基质和细胞TNF-及受体与范围和OA重症并行。3.白细胞介素6 (interleukin-6，il-6)白细胞介素-6 (interleukin-6，il-6)与b细胞功能相关联，不能用正常的人类滑膜免疫组织化学检查测定il-6，但可以在OA滑膜衬层细胞和浸润的单核巨噬细胞中检测到其存在。Il-6激活b细胞和t细胞，通过自身分泌形态作用于软骨细胞，促进软骨细胞增殖。4.胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)在OA病理学中，关节软骨表面粗糙，软骨基质的纤维性发生变化，软骨细胞肿胀，硼，增殖，这种表达的基本原因之一异常增加的胰岛素样生长因子结合蛋白(insulin like growth factor binding protein，IGFBP)阻碍了IGF-1和受体的结合5.一氧化氮(NO，NO)和一氧化氮合酶(NOS)NO是介导许多生物现象的细胞间信使分子。NOS能催化重要炎症介质NO的生成。OA患者的血清、滑膜中NO含量明显高于正常值，与NO可能导致软骨代谢紊乱，OA软骨退化发生，发展密切相关，在OA关节中NO抑制软骨细胞增殖，促进软骨细胞凋亡，抑制软骨细胞PG，胶原的合成，促进分解，这种变化会降低关节软骨修复能力，增加软骨破坏，加快软骨退化。6.细胞凋亡细胞凋亡是细胞凋亡的重要形式之一。凤丹等成功克隆了骨关节炎的动物模型后，通过利用TUNEL(原位标记)标记对兔子膝关节制动时间的动态观察，制动后1周内软骨细胞凋亡，细胞凋亡主要发生在表层软骨细胞等2周后细胞凋亡，4周内发生了大量中间层和表层软骨细胞凋亡等，6周内达到了顶峰。这种变化与光和镜下软骨细胞发生退行性变化的病理变化一致。无诱导和Fas导致OA关节软骨细胞异常凋亡，降低软骨细胞数量，软骨修复功能下降，群集软骨细胞凋亡下降，碎片进入滑膜，刺激骨膜，引发滑膜炎，释放像自由基一样的刺激源，诱导软骨细胞凋亡，甚至继续坏死，形成恶性循环，最终破坏关节完整性。可以看出OA是由多种因素引起的，但OA病变的发生、发展及各细胞因子的作用机制、调节机制还有很多未知之处，需要进一步研究。骨关节炎诊断和治疗的误区骨关节炎的临床特点北京大学第三医院骨科lousi的权利骨关节炎是引起成人局部或广泛关节疼痛的常见原因，指病缓慢，经常没有症状，显示出良性发展过程。疾病的进行会出现明显的疼痛、僵硬和有限的关节活动，会使关节失去作用。骨关节炎引起疼痛的原因还没有查明，可能与滑膜炎、骨增生、关节内静脉压增加、关节囊弹力、韧带和腱组织受到刺激、软骨下骨骨折等有关。炎症性疼痛是创伤性滑膜炎、软骨碎片刺激、结晶沉积(钙磷酸盐沉积)可能引起急性炎症发作的治疗迹象。如果骨关节炎的影像变化和症状的关联性不明确，并非所有有严重x线表现的患者都会出现症状，约30%的影像异常患者会出现关节疼痛和僵硬。骨关节炎是一生的疾病，但不一定是进展或症状增加，没有证据表明疾病能改变其经过，但早期干预有助于维持功能。骨关节炎的症状疼痛、僵硬和丧失是骨关节炎的三大症状。1.疼痛：通常是骨关节炎患者的第一个主要病例，在疾病初期过度使用关节后会产生疼痛，可以休息。随着病情的发展，休息时也有疼痛。寒冷和潮湿会加重疼痛。僵硬：指节绑得很紧的感觉和缓慢的运动。僵硬必须与客观关节活动的限制无关。典型的癫痫发作在早上缓解15 30分钟。类风湿