糖尿病及其并发症的生化机制

1、专题报道：1.糖尿病及其并发症的生化机制2 .肥胖症和动脉硬化的分子机制3 .肝性脑病发病的生化学学说4.“AD”病的发生和发展5 .肿瘤生化和分子生物学，2，参考书，1)美T.M .德夫林编，王红阳译，生化基础理论和临床，北京科学出版社，20082周新编， 临床生物化学和检验人民卫生出版社，20073 )贾弘禾莱总编、生物化学、8年制和7年制临床医学专业使用教材，人民卫生出版社，20084)Litwack，g.huranbioviechemistrydisease .影本.北京科学出版社，2008，3，糖尿病和并发症的生化机制，4， 据国际糖尿病联盟(IDF )统计，2011年中国糖尿病患者人数已达9000万，居世界第一。 中国约13%的医疗费用用于糖尿病治疗，费用达到1734亿美元。 5、糖尿病以糖代谢紊乱为特征，还涉及脂肪和蛋白质代谢紊乱的常见病、多发病。 同时，某种程度的水、盐、酸和碱的平衡也有可能紊乱。 主要原因：胰岛素绝对不足或相对不足，如胰岛素降低或胰岛素升高等双激素障碍，6，其他可能原因：胰岛素受体降低胰岛素受体的敏感性，两者亲和力降低后，信号转导异常胰岛素抵抗，7， 本题目主要讨论糖尿病生化机制糖尿病主要并发症的生化机制糖尿病主要诊断指标糖尿病主要治疗药物糖尿病的预防，8、第一节糖尿病生化机制，9、糖尿病患者出现：胰岛素分泌不足、葡聚糖分泌增加的激素损伤糖、脂质、蛋白代谢变化如何？ 10、一、胰岛素对物质代谢的调节作用，(一)胰岛素对糖代谢的影响，减少糖的来源，增加糖的进路，降低血糖水平，抑制肝和肌肉组织中的糖原磷酸化酶，抑制糖原分解，抑制糖原的4个主要酶活性，减少糖的来源，11肌肉促进脂肪细胞膜上GLUT4活性末梢组织糖的摄取2 .促进肌肉和肝组织糖原合成酶活性糖原合成3 .诱导肝细胞葡萄糖激酶(GK )基因表达4 .促进脂肪细胞的PFK-1、PyK、HK活性使葡萄糖乙酰CoA、 增加甘油-3-磷酸分解成三酰基甘油，增加糖的途径12 (二)胰岛素对脂肪代谢的影响促进葡萄糖-6-磷酸脱氢酶蛋白的合成产生戊糖磷酸途径的NADP-.乙酰基CoA羧化酶、脂肪酸合成酶， NADP-苹果酸酶蛋白基因表达促进脂肪酸或三酰甘油的合成促进脂肪贮藏，13 .抑制激素敏感性脂肪酶活性减少脂肪动员4 .脂蛋白脂肪酶(LPL )对合成促进血浆CM和VLDL的清扫作用降低血脂水平，胰岛素调节脂肪代谢结果：促进脂肪贮藏14 (三)胰岛素对蛋白质代谢的作用促进肌肉组织支链氨基酸的摄取，促进肌肉组织合成蛋白质。 抑制肌细胞内支链氨基酸氧化，15、2、胰岛素缺乏导致物质代谢紊乱，16、血糖、葡萄糖利用、葡萄糖生成、肌肉、脂肪组织GLUT4活性、抑制葡萄糖摄取的PFK-1PyKHK丙酮酸脱氢酶系柠檬酸合酶甘醇糖原合酶、糖原磷酸化酶-6-磷酸酶、糖原4个主要酶有： (1)胰岛素糖代谢障碍的缺乏，17，(2)胰岛素的脂质代谢障碍的缺乏，脂肪合成，脂肪动员，高脂蛋白血症(CM，VLDL)， LDL)、胰岛素糖分解下乙酰CoA和甘油-3-磷酸、 胰岛素的抗脂分解作用脂肪动员FA容易变成肝内生酮酮血症的脂肪动员FA和甘油进入肝脏合成脂肪VLDL合成VLDL放血高VLDL血症胰岛素LPL血浆的CM和VLDL廓清作用胰岛素TCAC乙酰基胆固醇血浆胆固醇、 18、(3)胰岛素缺乏引起的蛋白质代谢障碍、肌肉内蛋白质合成、支链氨基酸分解负氮平衡、体重减少、生长延迟、支链氨基酸氧化脱氨丙氨酸生成进入肝脏糖异生酮氨基酸(Leu、ILeu)肝内生酮、19、胰岛素敲除基因、高脂、高糖饮食、20、Glc-T4肌肉、脂肪细胞摄取GPFK2FBP2促进葡萄糖分解GSK3-GS糖原合成RS6K促进合成(GPr、FA )、p、胰岛素信号转导途径的作用、胰岛素、IRI RS 1pi333 AKT血糖水平的调节、PKB(AKT )、pkc， 21、3、胰高血糖素上升对物质代谢的影响，(1)胰高血糖素对糖代谢的影响，血糖、cAMP-PKA途径、糖原磷酸化酶磷酸化激活抑制糖原合成酶，促进糖原分解抑制糖原合成，胰高血糖素、 诱导糖原活性抑制糖原氧化，促进糖原氧化，膜受体，22 (二)葡聚糖对脂代谢的影响，cAMP-PKA途径，膜受体，血浆三酰甘油水平降低，激素敏感性脂肪酶活性，脂肪动员，FFA， 有利于进入肝内生酮的同时降低肝内三酰甘油的生成及其释放，葡聚糖对蛋白质代谢的影响，葡聚糖作用于肝细胞，使cAMP摄取生糖氨基酸，出现低氨基酸血症，肝脂质体释放水解酶，蛋白质分解， 氨基酸进入糖异生，24，25，4，盐分代谢和酸碱平衡紊乱，26，1 )患者失去Na，血浆渗透压无明显干渴感2 )血Na醛固酮分泌肾对Na重吸收尿中无NaCl尿比重3)ADH分泌肾对水重吸收早期：尿量4 )血浆渗透压细胞间液显着血容量5 )细胞间液以皮肤松弛、眼窝塌陷明显6 )血容量血压后期： ADH分泌少尿，尿酸碱平衡未紊乱。 大量酮体伴随尿液排出而失去过剩的钠离子时，如果治疗措施不当导致低渗透性脱水，则伴随着以下症状的变化：27，生物体可以起动血液缓冲系统、肺呼吸和肾脏排泄和再吸收等三种机制来代偿1 ) 血液：乙酰乙酸NaHCO3乙酰乙酸-Na H2CO32 )肺： pHH 呼吸中枢兴奋呼吸进行，co2呼气血浆H2CO33)肾：泌h、泌NH3NaHCO3重吸收固定酸排出尿酸性度，NH4排出经过上述代价 nah co3/ h2co320/1 ph20 代偿性代谢性酸中毒NaHCO3/H2CO35mmol/L，血pH7.35，病情严重，可引起糖尿病酮症酸中毒昏迷。37、2、糖尿病乳酸中毒昏迷的原因：1)胰岛素不足、糖氧化作用、丙酮酸被大量还原成乳酸、乳酸过度蓄积2 )并发血管病变时，会引起糖化血红蛋白、输氧能力、局部缺氧，引起乳酸的生成3 )肝肾功能异常引起乳酸的分解排泄， 易导致乳酸中毒、38、3、糖尿病非酮症的高渗性昏迷多见于60岁以上的2型糖尿病，少数为1型糖尿病患者。 糖尿病的情况下，脑细胞中的葡萄糖含量会随血糖值的上升而增加。 高浓度葡萄糖在醛糖还原酶和山梨糖醇脱氢酶的催化下转化为山梨糖醇和果糖，山梨糖醇和果糖在脑内蓄积过多。 山梨糖醇和果糖不能用于脑细胞，脑细胞不易溢出，脑细胞内的高渗透到脱水时出现非酮症的高渗透性昏迷。 这种昏迷引起的死亡率高于酮症酸中毒。 39、4、对血管的危害长期高血糖使蛋白质发生非酶糖化反应进一步结合糖化蛋白质，交联形成高级糖化终末产物(AGEs )高血糖，高脂血粘度逐渐形成血栓AGE，氧化损伤多，AGE增大，LPO/MDA附着于血管壁增厚，弹力减弱，内腔变窄，管血管病变是器官整体血氧供应的问题！ 40、血氧供应不足在何处出现相应并发症： (1)微血管病变(肾、视网膜、脑、手足)1.肾微血管病变肾小球硬化糖尿病肾病1 )糖尿病肾病、肾功能衰竭发生率增加17倍，毒素不能排出，最终威胁生命2)1型糖尿病肾功能衰竭约为30-40%3) 2型糖尿病蛋白尿达到10-25%，病程时间越长，iv期就越出现蛋白尿和浮肿，对肾损伤不可逆，肾功能衰竭5-10%死于肾透析，41，2 .眼底毛细血管闭塞视网膜病变1 )晶状体蛋白变性引起的白内障即使手术摘除白内障也容易复发。 2 )失明的发生率不是糖尿病的25倍。 3 .脑血管病变脑血流不畅脑梗塞、脑卒中等，约15%可能死于缺血性脑血管病变。 4 .手足微循环不良四肢发冷、麻木，42，1 )心血管病变：心脏周围主动脉血流不良冠心病(2-3倍)，常见心脏扩大、心力衰竭、心律失常、心绞痛、心肌梗死等。 2 )易感染：高血糖、高血凝细菌易生长、易繁殖易感染：泌尿道感染、呼吸道感染、皮肤感染等. (2)大血管病变，5070 %型糖尿病死亡的重要原因是大血管病变：出现以下症状： 43，3 )糖尿病足：糖尿病患者可引起血管和周围神经病变下肢供血不足、细菌感染足部疼痛、溃疡、四肢坏疽等病变，成为糖尿病足。 严重发展是导致下肢动脉硬化闭塞、成人截肢的重要原因，50%的人终身残疾。44、5、神经系统的山梨糖醇和果糖脑内过度堆积血液粘度的血流不全神经细胞，引起神经细胞营养不良，引起末梢神经炎(四肢自发性疼痛、麻木感、感觉减退等)，植物神经障碍等神经系统病变(表现为腹泻、便秘、尿闭、阳痿等)。 山梨醇提高神经纤维内渗透压，吸水引起髓鞘损伤，影响神经传导，出现糖尿病周围神经炎。 45、6、易感染免疫系统，易感染性下降：糖尿病患者高糖、高粘度状态有利于细菌在体内的繁殖，高血糖状态也能抑制白细胞吞噬细菌的能力，降低免疫球蛋白和补体的生成能力，降低患者的抗感染能力。 常见的有泌尿感染、呼吸道感染、皮肤感染等。46、第三节糖尿病诊断指标47、糖尿病典型症状：多食、多饮、多尿，无原因体重减轻。 1 .无规血糖11.1mmol/L (或200mg/dl)2.空腹血糖(FPG)7.0mmol/L (或126mg/dl)3.口服耐糖能力(OGTT):2h血糖(2h-PG)11.1mmol/L (或200mg/dl )以上的3个如果任何一种方法出现阳性结果，还必须用任何一种方法复查确诊。 48，4.c肽检查通过胰岛素检查反映胰岛细胞的功能。 糖化血红蛋白(GHb )检测GHb不可逆，与血糖平均浓度有关，可评价血糖控制情况。 慢性并发症：尿蛋白、尿素、肌酐、血脂水平等指标均可监测。 49、第四节糖尿病治疗药物，50，常用西药：一、磺脲类药物(SU )有优降糖、美吡啶、地沙星、达美康等多种。 美吡咯作用：作用于胰岛细胞SU-R，通过关闭K -ATP通道刺激胰岛素分泌。 短期降血糖作用强，主要以空腹降血糖为主。 缺点：易引起低血糖，对1型糖尿病患者无效。51、2、双胍类药物种类以二甲双胍片、降糖灵、美迪康、君力达、格华止为代表。 主要作用：具有胰岛素增敏作用，增加外周组织的g摄入，抑制糖异生，减少肝脏的g输出，减少肠道的g吸收。 适合肥胖糖尿病的是2型糖尿病人的第一药物。 不良反应：乳酸、胃肠反应、肝肾损害等。52，3，-葡萄糖苷酶抑制剂以双糖原、倍欣片为代表。 主要作用：以阻止小肠消化吸收葡萄糖、降低餐后血糖为主。 建议肝肾功能异常者，孕者不使用。 四、噻唑烷类为胰岛素增敏剂，增强胰岛素作用。 增加糖原的分解，减少糖原。 主要用于2型糖尿病，伴有高胰岛素血症和胰岛素抵抗者尤其适合。 副作用大(水肿、贫血、低血糖、肝功能异常)，53，5，胰岛素分泌促进剂，如repaglinide (瑞格列萘，诺和龙)，苯甲酸衍生物。 作用：作用于胰岛细胞K -ATP通道，促进细胞内ca2，促进胰岛素分泌，控制餐后血糖浓度。 优点：不进入胰岛细胞，不会导致胰岛细胞枯竭。 作用快而短，是一种速效的餐后血糖调节剂。 具有“吃饭吃药，不吃，不吃药”的特点。 六、胰岛素(作用：降血糖)副作用：低血糖反应、视力模糊、过敏、水肿、胰岛素抵抗等。 西药降血糖效果确切，但长期服用有一定副作用。 中药是天然植物药，副作用小，但纯中药的降糖作用慢，迄今尚未发现短时间内就能降糖的纯中药。 中西医结合方法可行吗：短期利用