药物的杂质检查-全面

.第三章药物中的杂质检查，第一节药物中的杂质和限量第二节杂质的检查方法第三节药物中一般杂质的检查第四节特殊杂质的确认方法。第一，反映药物的纯度、药物的纯度、药物的纯度程度、药物质量的优劣，包括杂质是影响药物纯度的主要因素。3-1药物的杂质和限制，药物中存在的疗效或不影响药物的稳定性和疗效，甚至不影响人体健康的微量物质，2。为了确保药物的杂质，药品的质量，必须检查安全有效的，杂质，控制药品的纯度。1 .有毒性副作用的物质2。本身没有毒性副作用，但影响药物稳定性和效能的物质3。本身也有无毒副作用，但对药物的稳定性和效能没有影响。但是影响药物科学管理的物质，纯度：影响该药物科学管理的物质，杂质：ChP是影响药物纯度的任何物质都是影响药物纯度的主要因素。药物的纯度检查也称为杂质检查。应综合评价药物的外观特性、理化常数、杂质检验及含量测定等。药物纯度及化学试剂纯度：药物纯度：杂质对药物安全的影响、有效和对药物稳定性的影响等受到限制。只有合型和不合格品两个等级。化学试剂的纯度：不考虑杂质对生物体的生理作用或毒性副作用，限制杂质可能产生的化学变化对使用的影响。纯度等级包括色谱纯、光谱纯、优纯、分离纯、化学纯等。(a)在生产过程中引入，第二，药物杂质的来源，(1)使用的原料不纯；(2)合成工艺中未反应完整的原料、反应中间体、副产品等；(3)配方过程中药物产生的新杂质；(4)合成工艺中使用的试剂、溶剂等；(5)合成工艺中使用的设备，器皿可以引进重金属。(。例如：阿司匹林是由水杨酸乙酰化制成的。如盐酸普鲁卡因注射液的制备，(2)存储中引入，(1)存储不良，存储时间长，(2)包装不正确。如麻醉醚容易被阳光、空气和湿气氧化成醛和有毒过氧化物。Ch 3c H2O ch 2ch 3c h3c号ch3ch (oh)-o-o-ch (oh) CH3(二羟基乙基过氧化物)药典规定：开封后24小时内使用，96: 131。药品生产过程中引入杂质的方法是a .原材料不纯或部分反应不良的原料导致b .合成过程中发生的中间体或副产品的分离不结，导致c .必须添加的各种试剂的吸附，通过孔针产生混合晶体等d .使用的金属器具及设备等产生的杂质e .操作不当，日光暴露导致产品分解引入的杂质，iii，药品杂质的分类，按来源划分，检验方法包含在ChP文本各品种的质量标准中。检查方法包含在ChP的附录中。特殊杂质：一般杂质：多种药物生产和储存中容易引入的杂质。在特定药物的生产和储存中引入的杂质。按毒性分类：本身一般无害，但其含量反映了药物的纯度水平，显示了生产工艺是否合理。氯化物，硫酸盐等。人体有毒的杂质。在质量标准中严格控制，以确保药品的安全。重金属、砷、氰化物、氟化物等。根据化学类别和特性进行区分：(1)具有光学异构体的药物在生物活性上有很大差异；肾上腺素是左撇子，上升到右手的12倍。(2)纯体和半体药物的生物活性也不同。例如：VA是所有反作用的生物活性最高的。(3)多晶药物、晶体类型的其他生物活动也不同。驱虫剂甲苯咪唑，a，b，c三种测定。其中c型防虫率为90%，b型防虫率为4060%，a型防虫率低于20%。，无效或效率低下的杂质，按结构排列的无机杂质Cl-，S2-，CN-，As，重金属。有机杂质中间体，副产品，分解物，异构体，残留溶剂。根据特性可分为三类，信号杂质本身通常无害，但其内容的数量反映了药物纯度水平，指示了生产过程是否合理，如氯化物、硫酸盐等。有害杂质是对人体有毒的杂质。为了确保药品的安全，如重金属、砷、氰化物、氟化物等，在质量标准上受到严格控制。无效或低效的杂质，具有a立体异构体的药物，其生物活性很大。例如：肾上腺素是左撇子，其助推器效果是右手体的12倍。b在异构体中，纯体和反式体的生物活性也不同。答：a、B、c等级的防虫率为90%，B等级的防虫率为4060%，a、B、c等级的防虫率为40 60%。a晶体驱虫率低于20%。应重视异构体和多晶型对药物效果和安全性的影响。控制药物的低效、无效、有毒的异构体和多晶型在药物纯度研究中越来越受到重视。第四，药物的纯度和化学试剂的纯度，药物的纯度考虑到杂质的生理作用，药品只有两个等级：合格或不合格。化学试剂有多种等级：基准试剂、优纯(GR)、分离纯(AR)、化学纯(CP)、色谱纯、光谱纯等。99x: 85。中国药典规定的一般杂质检查中不包括的项目有a .硫酸盐检查b .氯化物检查c .溶解检查d .重金属检查e .鼻炎检查，限量表示：百分之几(%)百万分之几(ppm)，4，杂质限制，杂质限制：药物中杂质的最大允许限制。对比方法：对要检查的杂质的限度进行比较的比较溶液，在相同条件下处理一定量的试验溶液，比较反应结果，判断杂质的含量是否超出了限度。灵敏度法：在试验溶液中添加一定量的试剂，在规定的条件下反应时不出现静反应。就是用检测条件下的反应灵敏度调节杂质极限。如乳酸的柠檬酸盐检查，比较法：取一定量的试验产品，将要检查的杂质的特定参数(如吸光度等)与规定限制进行比较，不应超过此限度。如肾上腺素的肾上腺素检查。限定计算公式，单位统一试验稀释与否指示方法%或ppm。一、杂质的研究规范，(a)药品质量标准中有机杂质项目的名称，1 .使用杂质的化学名称作为项目名称：阿司匹林的玻璃水杨酸2。以项目名称为某杂质的总称：硝酸单氟西林其他生物碱孕酮的相关物质3。使用检测方法作为项目名称：杂质吸光度、溶液透射率、3-2杂质检查方法、(2)确定杂质检查项目，(3)确定杂质的限度，确保药物的安全性和有效性，可生产性，批次和批次之间的正常波动，药物本身的稳定性。由初始原料、生产工艺和稳定性决定。药品在质量研究和稳定性研究中检测到，并出现在批量生产中的杂质和降解物单镜相药物：其他镜相清除剂检查：旋转光度检查，杂质检验方法有化学法、光谱学、色谱等。有机杂质主要使用色谱，尤其是HPLC。检查方法是唯一的，敏感的，必须检查方法的特殊特性。分析方法的检测限制必须满足质量标准中杂质限制的要求。，(4)杂质检验方法的选择和验证，二是杂质的一般检查方法、显色反应检查方法沉淀反应检查方法生成气体的检查方法滴定方法、(a)化学方法、比色法检查，如在尼古洛柳敏中对2-氯-4-硝基苯胺的检查，显色反应检查法，例如盐酸肼中自由肼的检查，沉淀反应检查法，浊度法或重量法检查，如：硫酸亚铁精制中高铁盐的检查，滴定法，(b)色谱、薄层色谱、高效液相色谱、气相色谱毛细管电泳、化学法、光谱法在杂质难以检测的情况下，进行更多的色谱。色谱是检验药物相关物质的第一种方法。1 .薄层色谱、(1)杂质控制方法：如果已知杂质，且有杂质，则适用。方法：根据杂质限制，将试验用溶液和一定浓度的杂质对照组溶液分别摊在同一块薄板上，然后进行检查。将试验用溶液除驻点以外的其他斑点与相应杂质对照组溶液的驻点进行比较。示例3-8，(2)试验溶液自稀释对比方法：适用于杂质的结构未知或无杂质的混合物，杂质斑点颜色应等于或类似于主成分斑点颜色。方法：首先以一定浓度制造试验用溶液，然后根据限定要求，用一定浓度稀释，分别用对照组溶液在同一个薄层板上展开，定位检查。将试验溶液中的杂质斑点与自稀释对照溶液的主要点进行比较。示例3-11，(3)杂质对照组和试验液自稀释和使用：适用于药物中存在多个杂质的情况。含基准杂质的杂质：杂质基准检验；没有未知杂质或对照组的杂质：试验溶液自稀释对照组检查。(4)对照组药物方法：不合适的杂质控制组或杂质斑点颜色与主要成分的斑点颜色有差异，因此很难判断限量。方法：使用与试验产品相同的药物作为对照。对照药物中所含的检查对象杂质必须符合限制要求，稳定性高。2 .高效液相色谱、高效液相色谱测定的药物可以在相同的色谱条件下进行杂质检查。用这种方法检查杂质时，ChP规定必须进行色谱系统相容性测试，以确保仪器系统符合杂质检查要求。(1)外部参考法(杂质参考法):如果有杂质，样品可以精确控制，则适合。(2)添加修正系数的主成分自控制方法：对已知杂质的控制。杂质的修正系数(f)和相对保留时间包含在ChP每个品种的质量标准中。(3)没有修正系数的主要成分磁控制法：没有杂质，杂质的结构与主要成分类似的情况下适用。(4)面积归一化法：适用于试验产品结构相似，相对含量高，极限范围广的杂质含量的粗略调查。仅限杂质(%)=A其他/A总计100%A总计=A其他1 a其他2 a周，3 .气相色谱，4 .毛细管电泳，利用药物和杂质对光选择吸收特性的差异检查。(c)光谱方法，1 .紫外线-可见分光光度法，如肾上腺素的肾上腺素检查，方法：杂质最大吸收波长(药物在此不吸收)下的吸光度；利用杂质的着色反应定量测定。2 .红外分光光度法，主要用于药物中无效或无效晶体形式的检查。例如，甲苯咪唑的a结晶检验，晶型640cm-1662cm-1A(无效)强度c型弱强度，方法：将试验溶液和一定量的a结晶溶液与两波数的吸光度比进行比较。3 .原子吸收分光光度计，主要用于药物中金属杂质的检查。方法：标准加入法，(4)其他方法，1 .热分析，热重量分析(TGA):使用热平衡测定物质在程序控制温度下随温度的质量变化。用于区分药物的结晶数和吸附数，以及测定干燥失重。，草酸钙(CaC2O4H2O)的热重量曲线，差热分析(DTA):测量样品和基准材料之间的温度差异T温度变化关系，这是在程序控制温度下测量的温度范围内没有热效应的材料。根据峰数、形状和位置测定药物识别、晶体识别、纯度检查、熔点和水分等。(3)pH测定法：用电位法测定试验溶液的pH值，测定其酸碱杂质是否符合限量。2 .用ph检测法对药物和杂质的酸碱特性的差异进行检测。(1)酸碱滴定：在一定的指示液中，将试验液中的碱性或酸性杂质滴定为滴定浓度，将酸或碱滴定液的体积作为极限指标。(2)指示剂方法：使用一定数量的指示剂变色pH范围作为测试溶液中酸碱杂质的极限指标。3 .物理特性检验法，1 .气味和挥发性差异2。颜色差异3。溶解行为的差异4。光学旋转的差异，如硫酸阿托品的东莨菪碱检查：试验水溶液(50mg/mL)的旋转光度法-0.4，一，氯化物检验法，3-3一般杂质的检验方法，5毫米(防止AgCl分解)，操作方法：测试溶液着色，耐色剂处理，无氯化物杂质，与测试溶液颜色相同，讨论：第二，硫酸盐检验法，介质：稀HCl (2ml/50m溶液)反应试剂：25cl 2溶液对比溶液：标准K2SO4溶液(100gSO42-/ml)，3，铁盐检验法，硫氰酸盐(使用ChP和USP)，介质：稀HCl (4ml/50m溶液)氧化剂：和硫酸铵(NH4)2S2O8)反应试剂：30%，操作方法：讨论：(1)添加过量的硫氰酸铵，反应正向进行。(2)和硫酸铵的作用：氧化剂Fe2为Fe3防止光还原或分解硫氰酸盐铁。(3)某些药物(如葡萄糖等)的检查需要硝酸处理，硝酸可以将Fe2氧化成Fe3，剩下的硝酸必须加热煮沸去除。(4)试管与对照组色调不同，或者硫氰酸盐的颜色浓度比较不方便的情况下，用正丁醇或异戊醇提取后，分辨酒精层比色。(5)有环状结构的有机药，应轮流销毁处理，然后依法检查。4，重金属检验法，重金属是指在实验条件下可以与硫代乙酰胺或硫化钠一起染色的金属杂质，例如Ag、Pb、Hg、Cu、Cd、Bi、Sb、Sn、Ni、Co、Zn等。在药品生产中，有很多接触铅的机会，容易在体内积累的铅代表重金属，并将重金属限量限制在铅。适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物。介质：醋酸缓冲液(pH3.5)2ml/25ml溶液反应试剂：硫代乙酰胺(CH3CSNH2)对照组溶液：标准铅溶液(10gPb/ml)，黄对黄棕色悬浮液，第一方法：(1)金属离子和硫化氢的颜色深受溶液pH的影响。PH为3.03.5时，沉淀更完整。酸度增加，颜色浅或没有颜色。讨论了：(2)颜色等试验溶液，外消法，将少量稀焦糖溶液滴在基准溶液管上，调整颜色。(3)检验品中含有微量高铁盐，可以添加抗坏血酸，将Fe3还原为Fe2。第二种方法：热燃烧后，硫代乙酰胺方法，在热燃烧破坏试验产品后，自由有机结合重金属，并根据第一种方法进行检查。适用于芳环、杂环和不溶于水、稀酸、乙醇的有机药物。1 .原理，2 .操作方法，配制对照液：取上述等量试剂，在瓷盘中蒸熟后，用于制造参考溶液，依法检验。3 .讨论，(1)HNO3处理后，必须用蒸汽去除一氧化氮。(2)燃烧温度要严格控制：500-600。(3)钠盐或含氟有机药物在热燃烧时腐蚀陶瓷坩埚，转换为铂坩埚或硬质玻璃蒸发盘。适合溶于碱，不溶于稀酸或在稀酸中产生沉淀物的药物。，第三种方法：硫化钠法，介质：氢氧化钠试验反应试剂：硫化钠基准溶液：标准铅溶液，5，鼻炎检查法，1 .古代蔡氏法，原则：药物的