肿瘤化疗肝损伤及保肝治疗

1，1肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识郑州人民医院消化科郑州消化疾病研究所，2，最大实质器官。 肝重1.5公斤，可分为五叶、八段。 由约2000亿个肝细胞、50万个肝小叶组成。 肝细胞凋亡失肝动物目前给予相应的治疗，最多只能活50小时以上，3、药物性肝损伤(drug-induceddlinjjury，DILI )、药物性肝损伤的发生率仅次于皮肤黏膜损伤和药热，为15% .普通人中10%的肝炎为药物性肝损伤，老年人中40% 临床医师新的工作风险之一，3个月为世界急性90%以上，慢性不足10%给药后5-90天，少数胆汁淤滞型延迟(1年)、4、药物性肝病、可预测性、特异性代谢、过敏反应、5、DILI常见类型，肝细胞型为ALT大于2倍正常值， ALT与ALP之比大于5倍抑郁型是指ALP大于2倍正常值或ALT与ALP之比小于2混合型肝损伤，是指ALT与ALP上升，均为正常值的2倍以上，ALT与ALP之比处于2-5之间，是指6、DILI的重度等级、HP 52:730-742，7，DILI基本病理，变性，坏死，炎性细胞浸润再生，修复，8，肝损伤的修复，肝的再生修复能力惊人，手术切除脊椎动物部分肝脏的肝损伤模型肝脏通常能在5至7天内恢复！ 基本上，第一阶段为诱导期(inductivephase )，该过程持续约1天至3天，该阶段分为肝细胞大量再生、增殖、肝细胞数急速增加两个阶段，第二阶段为血管新生期(angiogenicphase )，本阶段主要为新生血管和其他肝组织、9、肝损伤的细胞学响应、肝损伤修复反应随损伤程度的大小而异。 肝脏受到外部刺激损伤时，成熟的肝实质细胞分裂迅速增殖，弥补丢失的肝细胞。 肝脏受到严重损伤，成熟肝细胞连续丢失，生长反应受到抑制，小肝细胞就会被激活、扩增。 肝脏的大部分受损，或因某种原因抑制肝细胞的增殖，肝脏干细胞就会活化、增殖，产生卵圆细胞，进而分化为肝细胞和胆管细胞。 肝损伤的细胞学响应：成熟肝实质细胞可维持8-12次细胞分裂，严重肝损伤时，成熟肝实质细胞被破坏，大量复制无法修复损伤，祖细胞亚群(卵圆细胞、小肝细胞)起第二阶段细胞的作用。10、肝损伤的修复、理想治疗应包括减轻组织损伤、促进组织修复、改善器官预后。 修复的控制机制不清楚。 不完全修复。11、肿瘤药物性肝损伤高危人群和敏感因子12、中国DILI数据、1994-2011年公开发表的279篇中国DILI研究论文共24112例患者，系统分析了中国DILI的药物构成情况12、eurjgastroenterolhepatol 回顾性分析25愚人节25829 .13，抗肿瘤药物和急性肝衰竭，13，2013年38个国家，6370例肝衰竭患者的结果显示，DILI的ALF药物中抗肿瘤药物居第2位(11.9%)2，1AnnInternMed.2002 137 (12 ) :947-54.2 jclinpharmaacol.2013； 53(4):435-43 .2002年，美国DILI代替HBV感染引起ALF的首要病因是5-Fu毒性的独立危险因素：儿童血液病肝损伤发生率高于成人急性儿童白血病肝损伤发生率45%的女性患者高于男性：药物致自身肝脏仅限女性女性患者随着年龄的增长去肝能力下降，如蒽环类药物、5氟尿嘧啶等肥胖和脂肪代谢异常、营养不良等，肝酶多态性与药物联合，N-乙酰转移酶2(NAT2)和谷胱甘肽-S-转移酶(GST )基因多态性； NAT2引起快速慢乙酰化肝毒性，引起DILI，与肝癌CYP450-2c19/3A4基因多态性(慢代谢)引起多种化疗药物代谢相关的抗菌药物可能影响CYP4503A4抑制剂多的药物代谢，毒性增加， 尽管发生率相对较低，但致命肝损伤药物的相互作用抑制了肝脏解毒功能，药效毒性增加的药物副作用的发生率随所用药物的数量呈指数增加的化疗、止气药等联合辅助治疗药物较多：中药和中药、抗糖尿病药、高血压药、解热镇痛药等LeeWM、et al.TT HussainZ，IndianJExpBiol.2003Nov； 41(11):1226-32，16，合并基础疾病，非酒精性脂肪肝发生DILI的独立危险因素肿瘤为肝脏、原发性肝癌、糖尿病、 肾脏疾病等病毒性肝炎在化疗患者治疗中转氨酶增加的独立危险因素乙型肝炎病毒感染的肿瘤患者肝功能障碍发生率增加，乙型肝炎占10%以上的化疗后肝损伤发生率35-65%型肝炎病毒复活的定义：抗肿瘤治疗中(或继之)、 HBVDNA为10倍以上或绝对值为109拷贝/ml的活动性HBV感染者化疗后慢性活动性肝病恶化为爆发性肝炎、肝衰竭，5%以上的患者死于肝衰竭，17、病毒性肝炎复活， 1975年Wands:HBsAg阳性者血清HBsAg增加的HBsAg阴性或HBsAb阳性中出现的HBsAg的再现，是指以伴随HBsAb消失的HBVDNA水平为再活化指标的以前非活动性或恢复的HBV感染者血清HBVDNA突然上升。 2000年Yeo定义为接受细胞毒性和免疫抑制剂治疗期间和之后出现的肝炎，并伴随HBVDNA的10倍以上的上升和绝对值 109拷贝/ml。18、HBsAg-/抗HBC者化疗肝炎发生率，平均发生时间为18.5周(12-28周)，HBV相关肝炎发生率为3.3%(8/244 )中发生肝衰竭者达37.5%(3/8)，建议密切监测HBVDNA和HBsAg，阳转即131:59-68 .19，象征性的研究1980年代来自香港。 前景研究了100例淋巴瘤化疗患者的病毒学、血清学和生化标志物。 化疗期间或化疗后不久，27例HBsAg阳性者中48%发生HBV复活的乙型肝炎恢复期血清标志物患者51例，发生HBsAg阴性但抗HBc阳性、HBV复活和HBsAg阳性。 本研究半数复活患者有黄疸，其中20%死亡，远高于典型乙型肝炎急性活动。 乙型肝炎复活的发生率为20，肿瘤化疗的48%，HBV复活肾移植后HBV复活率为50%94%，复活常呈亚临床。 肝移植HBV激活在HBsAg阳性患者肝移植后较为普遍。 供体HBsAg阳性或抗HBc阳性，发生复活率高于受体。抗HBc阳性、HBsAg阴性的供体被移植到无HBV感染的受体中，发生血清学逆变换，约70%的移植可引起受体感染HBV。 HBV提示乙型肝炎痊愈患者肝脏隐藏有HBVDNA。 骨髓移植后HBV再活化达50%。 也许是最有意思的例子，在古典的同种异体骨髓移植中，受体的骨髓被大剂量的化疗药物破坏，骨髓移植显示出最极端的免疫抑制。 抗HBc阳性但HBsAg阴性受体在骨髓移植13年后进一步随访发现HBVDNA和HBsAg比例高(达50% )，血清中HBsAg阳性病例检测HBsAg阴转，21、HBV再活化机制、机体免疫功能受到抑制， HBV在体内多次复制糖皮质激素的响应成分至HBVDNA，皮质激素作用于HBVDNA，激活HBV基因表达，再次激活HBV。 抗淋巴细胞单克隆抗体和抗肿瘤坏死因子的单克隆抗体，无论是单用还是联合细胞毒药物，都会引起HBV的再活化。 化疗药物本身对肝脏有一定的损害，可能成为启动因素，打破肝细胞内HBV免疫耐受状态。 体外实验结果表明，蒽环类抗生素从HepG2来源的2.2.15细胞中分泌HBVDNA。 单纯免疫抑制剂可诱导HBV复制的增加和疾病激活，但略低于肿瘤化疗的发生率，化疗可抑制免疫系统复制病毒，也是肿瘤自身免疫障碍的主要原因。 22、化疗中HBV复活的自然史、化疗甾体、HBVDNA、进行粒细胞减少恢复、急性肝衰竭、坏死、慢性肝炎、肝硬化、急性肝炎、ALT、免疫抑制、免疫反跳、HBV的复活干预的作用， 没有防治就在防治HBV的再活化活动的41-100%0-40%肝衰竭24-100%0-28%肝病相关死亡0-50%0%停止化疗的11-20%2-6%总死亡率6-100%0-35%。 早期治疗方法： DNA/ALT-开始治疗也不能预防所有肝衰竭/坏死的是“最低风险”:类固醇、细胞毒、抗淋巴细胞单克隆抗体*基线HBVDNA、ALT正常延迟介入：转氨酶上升后， 不能降低肝炎发生率和化疗中断率的预防药物：化疗开始前1周，控制HBV活化的3种治疗方法：25、HCV再活化是HCV再活化引起的重型肝炎已有报道，但化疗和免疫抑制与HCV再活化的关系不如HBV再活化那么明显。 据报道，抗HCV阳性的血液恶性病治疗和轻度肝功能异常的相关者为18%。 另有报告显示，32/33例患者表现为HCVRNA阳性和ALT升高，但仅有一例患者以原有肝炎严重复活为特征，化疗可能与肝功能异常有关，而HCV复活似乎不是主要问题。 HCV感染会增加接受高剂量化疗和造血干细胞移植的患者患静脉闭塞症(VOD )的危险性。 在器官移植后的背景下，免疫抑制治疗可能起到加快肝病进展的作用。 回顾性研究HCV感染对肾移植患者的影响，HCV抗体携带者与非感染者相比存活率降低(20年存活率，63.9%v.s.87.9% )。 在国外，c型肝炎相关肝衰竭是肝移植的最主要适应症，约10%的HCV感染受体因c型肝炎相关移植物的功能丧失而死亡或失去移植物。 加速丙型肝炎进展的危险因素涉及免疫抑制，包括急性细胞排斥(ACR )发作治疗、甲泼尼松龙脉冲治疗、OKT3应用。 与非HCV感染受体的治疗相比，HCV感染移植受体与患者生存下降有关。 在免疫抑制肝移植受体中，干扰素和利巴韦林作为c型肝炎再感染的防治措施，报道了降低移植物功能丧失和患者死亡率。 肝移植术后丙型肝炎复发是一种进展性疾病，因未接受抗病毒治疗的患者中有20%在5年内发生肝硬化，故移植患者、复发HCV感染的治疗是生存的最重要决定因素。26、HBV阳性患者化疗、CD20抗体和/或皮质激素治疗易激活HBV，致患者死亡。 27、HCV阳性患者、对象筛查阳性率不高，感染后预后等于乙型肝炎，应及时抗病毒治疗。 28、肿瘤药物性肝损伤的预防，29、抗肿瘤治疗前的预防病史、药历、肝功能评价、肝炎相关检查、肝基础病变的评价和治疗，只有建议肝功能达到以下标准且无肝基础疾病，才提出化疗血清胆红素1.5正常值上限(N)AKP、AST和ALT2.5N (无肝转移) 有肝转移时，AKP、AST和alt5 n在抗肿瘤治疗期间的预防、化疗期间密切监测肝功能的变化，不建议并用其他疑似肝损伤的药物，尤其要注意中药和中药合并肝炎者， 监测病毒载重量，如有必要抗病毒治疗肝脏基础病变的患者可以考虑预防性保肝药物中有肝脏基础疾病的患者，建议使用有高剂量肝损伤报告的药物进行化疗后跟踪监测，31、全研究表明， 护肝药结合化疗药物健康经济效益大，秦叔逵：异甘草酸镁注射液评价抗肿瘤化疗相关急性肝损伤的预防作用，2040例受试者，a组试验组，b组对照组，对照组：仅给予抗肿瘤常规化疗， 试验组：异甘草酸镁注射液抗肿瘤常规化疗，研究设计：前瞻性，随机对照，多中心临床研究，32预防药物使肝功能异常率降低14%，P=0.0052，秦叔逵等.异甘草酸镁注射液预防抗肿瘤化疗相关急性肝损伤的随机多中心临床合作研究. 37中心，申请公司：CSCO.2013-2015(INPROGRESS ).33，预防显着改善的ALT和AST (试验组)(对照组) P=0.0014，P0.0001，第1周，第2周，第1周，第2周， 秦叔逵等.异甘草酸镁注射液预防抗肿瘤化疗相关急性肝损伤的随机对照，多中心临床合作研究. 37中心，申请机构：csco.2013-2015等.异甘草酸镁注射液预防抗肿瘤化疗相关急性肝损伤的随机多中心临床合作研究. 37中心，申请： csco.2013-2015 (in progress )35，DILI治疗原则，立即采用可疑药物治疗抗炎、肝保护、解毒药物同时积极改变肝基础疾病和感染性疾病的饮食结构的保肝效果不良和肝损伤化疗药物肝毒性，临床疗效，增加剂量，减少剂量，KathrynMField，michael.lancetoncol2008； 91181-90，37，化疗前肝功能异常风险评估，病历生活习惯(吸烟、酒精)体检基础肝功能评估影像学评估，化疗后48小时内立即监测肝功能，KathrynMField，ChrisDow，michael.lancetoncol2008； 9333659292101，38，肝细胞具有多重保护机制的保肝药物可用于预防药物性肝损伤。 选择保肝药物治疗药物性肝损伤。 血液病患者药物