药物流行病学研究中因果关系评价PPT课件

.,1,药物流行病学研究中因果关系评价,.,2,研究的假说涉及到因果关系问题，从研究结果如何做出正确的因果推断，是非常重要的。,.,3,在群体中通过特定的研究方法评估药物与医学事件之间的因果关系时,还可同时计算出某一医学事件在药物暴露的群体中的发生率,及其在不同年龄不同性别不同民族不同地域等的分布状况,所有这些都是个例药物不良反应因果关系评估所不能解决的问题.,.,4,第一节药物与非预期药物不良反应联系的多样性,不良反应与药物之间存在密切关系时就可认为两者之间有联系存在。联系并不的等于因果联系，必须鉴别。非预期不良反应:是指性质和严重程度与文献报道或上市报批材料不一致，或者根据药物特性难以预料的不良反应。,.,5,一、因果联系,直接因果联系:由药物引起的;间接因果联系:由药物代谢产物引起的.,.,6,二、间接联系,间接联系不等于间接的因果联系不良反应之间的相关性不能代表药物与非预期药物不良反应之间的因果联系。,.,7,三、虚假联系,主要由于偏倚和混杂引起。,.,8,E与D,有统计关联否,有偏倚否,有时间先后否,图10-4因果关系判断进程,提出假设,排除偶然,排除虚假,前因后果,统计关联到因果关联,.,9,图2关联分类图,偶然关联,有统计学意义关联,非因果关联（选择、测量或混杂偏倚）,因果关联（有时间先后）,间接因果关联（间接病因）,直接因果关联（直接病因）,关联,.,10,第二节因果联系的方式,1.单因单果：青霉素所致的过敏性休克;链霉素的耳毒性.2.单因多果：异烟肼可引起致死性肝坏死、外周神经炎和痉挛性疾病发作.3.多因单果：联合用药形成的严重药物不良反应。利福平、异烟肼和吡嗪酰胺治疗结核病引起的肝毒性，可导致致死性肝炎。多因相加；多音相互作用。4.多因多果：多种药物，各自产生不良反应，引起多果：链霉素和异烟肼联合治疗结核病，链霉素导致重听、异烟肼导致肝毒性；多种药物性相互作用产生多果：利多卡因与苯妥英钠合用可引起心力衰竭和窦性停博。,.,11,第三节药物不良反应研究的一般步骤及其方法,1、描述性研究学常规报表(分析疾病分布，找出流行因素)横断面研究纵向研究疾病监测2、根据流行因素提出病因假设：4或5种方法3、检验病因假设1）分析性研究病例对照研究队列研究2）实验性研究干预试验4、病因推断：六条标准,.,12,一、病例对照研究,这种方法比较容易实现，可以一次回顾性调查多个因素，对于发病率较低的疾病来说，这种方法可能是唯一可行的方法。由于这种方法是回顾性的由果追因，因此这种方法只能是寻找统计学上的联系，不能证明因果关系，但对病因的进一步研究或证明提供了有力的线索。,.,13,二、队列研究,这种方法是前瞻性的、由因到果的、观察自然暴露因素对人群的影响。由于这种方法能证明自然暴露因素引起的疾病，所以这种方法能证明因果关系。,.,14,三、实验性研究,它采用的是随机化分组，有对照组，且为同步性前瞻性研究，如果所施加的措施对病因是特异的，那么其结果对病因研究有证明作用，如果是对病因进行的干预研究，例如，观察食盐加碘对地方甲状腺肿患病率的影响，其结果也能对病因假设做出证明。进行氟罗沙星与氧氟沙星的临床试验疗效比较；现场试验评价药物、疫苗等的效果。,.,15,第四节提出事件原因假设的方法,差异法协同法类比法排除法共变法,.,16,1.求异法（methodofdifference）又称差异法、“同中求异法”。这是指在相似的事件（或事物）之间找不同点（重要的差异）如果两组人群某病发病率有明显不同，而两组人群在某种因素上也有差异，则这种因素很可能成为该病的原因。例如，胺碘酮治疗心律失常发生扭转性室速,.,17,2.求同法（methodofagreement）：又称“异中求同法”。对不同的场合或事物，找它们的共同点共性。如果不同情况下或不同的场合的病人均具有类同的因素时，则这种因素有可能是该病的病因。例如，咪唑类脑炎,.,18,3.类比法一种病因不明的疾病与另一种病因清楚的疾病在分布上一致。那么，后一种疾病的病因就可能是前一种疾病的病因。,.,19,4.排除法（methodofresidues）剩余法可以看成是差异法的特例。在研究疾病病因时，例举出已知的几种病因，采用排除法一一排除，最后保留下来没有任何排出依据的某一因素可能是引起医学事件的原因。如：72年湖北农村夫妇不能生育，经过调查，排除生理性不育、曾做过节育手术、服用避孕药之外，发现剩下的不育夫妇有食生棉油的现在史。后研究证实，生棉油中的棉酚有杀灭精子的作用并影响男女双方生殖系统的正常发育。,.,20,5.共变法（methodconcomitantvariation）某因素量的改变，引起疾病发病率或死亡率的变化，则此因素为可能的致病因素。是求同法的特例。某一个因素的量变引起某病发病率变化时，则这种因素有可能成为该病的病因。例如，龋齿严重的地区饮水中氟含量很低，所以怀疑低氟可能是龋齿的病因。相反，儿童斑釉牙检出率随饮水氟含量升高而升高，故怀疑饮水高氟可能是斑釉牙的病因。反应停市场销售曲线与短肢畸形病例数的时间分布曲线平行起落。,.,21,第五节因果关系的判断标准,因果联系要以相关因素“因”“果”的相关性为依据。,.,22,1.关联的时间顺序怀疑病因X（药物暴露）疾病Y（不良反应），则X必须发生于Y之前实验和队列研究病例对照和生态学研究横断面研究如孕妇怀孕最初三个月感染风疹病毒与胎儿是否畸形的关系，即可采用前瞻性的队列研究证明这种顺序。反应停事件：只有早孕4-8周服药才有导致短肢畸形的可能；母亲服药后不久就形成了胎儿畸形。,.,23,2.关联的强度关联的强度RR（OR）越大，同弱关联相比，该关联为因果的可能性就越大一个强关联如果为混杂因素所致，该混杂因素与疾病的关联将更强弱的关联更可能是未识别的偏倚所致,.,24,研究的因果论证强度设计类型与它的论证强度密切相关实验性研究观察性研究有对照的研究无对照的研究以个体为分析单位的研究以群组为分析单位（生态学）的研究。满足时间顺序和可重复性控制各类偏倚的干扰,.,25,.,26,3.联系的一致性在不同的人群、地区和时间可以重复观察到某药物引起的医学事件。特点观察性研究实验性研究可重复性使因果关联的可能性增加少数或个别研究的不同不能简单反驳因果假设META分析在当前医学事件评估中，是对联系一致性进行评定的一项很好的方法。,.,27,4.联系的特异性联系的特异性是指某种药物会引起某种医学事件。如：沙立度胺致短肢畸形。停药或减量后反应是否消失或减轻联系的特异性可加强因果关系推断的说服力，但当不存在联系的特异性时也不可因此排出因果联系。,.,28,5.剂量反应关系某因素量的增加或减少引起人群发病率（或相对危险度）趋势性变化，则二者之间有可能有因果关系。剂量增大；生物利用度大；用药时间长都代表着增加用药剂量。以剂量-效应曲线显示出效应随剂量增加而增大的生物学图像，就说明因果联系是存在的。饮水型地方性氟中毒病区的饮水氟含量与儿童氟斑牙患病率的关系。,.,29,6.关联的合理性从医学和生物学角度衡量，因果关系的判断是合理的，符合科学逻辑的。即解释与现有理论知识不矛盾（客观评价）高脂血症与冠心病的因果关联，与冠状动脉粥样硬化的病理证据以及动物实验结果吻合；沙立度胺所致短肢畸形是在母亲怀孕期胎儿胚胎形成期，容易致畸。,.,30,第六节药物不良反应因果关系评价,Karch和Lasagna评定方法，被各种评价方法引为基本准则。因果关系的确实程度分为五级（肯定/很可能/可能/条件/可疑）。,.,31,ADR因果关系评定的五级标准(Karch和Lasagna评定方法),.,32,我国药物不良反应监测中心制定了因果关系的分析评价标准，用于全国药物不良反应的统一评价。（1）时间方面的联系：用药与不良反应的出现有无合理的时间关系。用药在前、药物不良反应在后。（2）既往史：联系的一贯性，可疑药物不良反应是否符合该药品已知的药物不良反应类型，有助于确定因果关系。,.,33,（3）混杂因素：所怀疑的药物不良反应是否可以用患者的病理状况、合用疗法或曾用药、曾用疗法来解释。（4）撤药后的结果：停药或降低剂量后，可疑药物不良反应是否减轻或消失。（5）再次用药的结果：再次接触可疑药品后是否再次出现同样反应。药物不良反应再现可肯定因果关系。,.,34,药物流行病学研究实例（175页）,.,35,反应停与先天性畸形,问题1：该研究运用了什么研究方法？问题2：该研究运用了哪些因果关系推断的方法。,.,36,非甾体抗炎药与上消化道出血,问题1：该研究