万古霉素(课件)

革兰氏阳性球菌的天敌-万古霉素,湛江中心人民医院重症医学科劳永光2009年7月,内容,历史回顾抗菌谱和杀菌机制临床应用安全性问题耐药问题五十年的变与不变小结,1历史回顾,万古霉素的发现和上市,是1956年礼来公司首先发现的从印度尼西那婆罗洲丛林的土壤标本中发现了一种叫“东方链霉菌Streptomycesorientalis”的放线菌，这种放线菌发酵可产生万古霉素这种放线菌后来改名为“东方诺卡菌Nocardiaorientalis”，现在叫AmycolaptopsisorientalisVancomycin万古霉素取自英文“vanquish”，意思是“征服、战胜”。美国食品药物管理局FDA于1958年批准万古霉素临床使用,稳可信,商品名稳可信VancocinCP通用名注射用盐酸万古霉素药物分类糖肽类抗生素,万古霉素的分子结构,万古霉素,1960-1970年，万古霉素的经验用药仅限于美国的少数医疗中心后来由于推出了抗葡萄球菌的青霉素类（如甲氧西林）、头孢菌素类、林可霉素等抗生素，万古霉素受到了冷落80年代以后临床重新对万古霉素产生了兴趣MRSA在全球范围内逐渐成为许多大型医疗机构的院内病原菌，难以治疗认识到甲氧西林耐药的凝固酶阴性葡萄球菌是真正的致病菌而不是原来认为的污染菌上世纪90年代至今，万古霉素一直是临床治疗革兰阳性菌感染，特别是治疗耐药菌株感染的一线用药,万古霉素的研究情况,年份,发表的论文数量,LevineDP.Vancomycin:ahistory.ClinicalInfectiousDiseases2006;42:S5-12,万古霉素的应用,LevineDP.Vancomycin:ahistory.ClinicalInfectiousDiseases2006;42:S5-12,万古霉素大事记,2抗菌谱和杀菌机制,万古霉素的抗菌谱,对绝大多数革兰阳性菌有很好的体外抗菌活性，包括：葡萄球菌属链球菌属肠球菌属革兰阳性杆菌棒状杆菌厌氧菌艰难梭菌对革兰阴性菌没有活性,万古霉素的药敏判断标准,美国NCCLS标准,对葡萄球菌的体外活性,JonesRN,etal.InvitroactivityandspectrumofLY333328,anovelglycopeptidederivative.AntimicrobAgentsChemother.1997;41(2):488-93.,对链球菌的体外活性,JonesRN,etal.InvitroactivityandspectrumofLY333328,anovelglycopeptidederivative.AntimicrobAgentsChemother.1997;41(2):488-93.,对肠球菌的体外活性,JonesRN,etal.InvitroactivityandspectrumofLY333328,anovelglycopeptidederivative.AntimicrobAgentsChemother.1997;41(2):488-93.,稳可信的作用机制,稳可信属快效杀菌剂稳可信具有三重作用机制抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁粘肽链合成的第二步与五肽末端氨基酸分子结合，阻断转肽交叉连接转糖作用发生障碍影响细菌细胞膜的通透性抑制细菌孢浆中RNA的合成,稳可信独特的抗菌作用机制,稳可信(层析纯化)：抑制细菌细胞壁粘肽合成的第二步，与五肽末端氨基酸分子结合，阻断转肽交叉连结，同时转糖作用也发生障碍PBP2a对万古霉素的抗菌作用无任何影响b-内酰胺类抗生素b-内酰胺类抗生素与PBPs结合并抑制其酶催化活性，阻止粘肽连的交联PBP2a与b-内酰胺类抗生素亲和力很低，使细菌能合成完整的细胞壁*MRS对所有b-内酰胺类抗生素耐药，但对稳可信敏感,3临床应用,稳可信的适应症,本品适用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)及其他细菌所致的感染：败血症感染性心内膜炎骨髓炎关节炎灼伤、手术创伤等浅表性继发感染肺炎肺脓肿脓胸腹膜炎脑膜炎,万古霉素预防性应用,MRSA分离率高的医疗机构预防MRSA感染神经外科手术骨科大手术预防导管感染心血管外科手术万古霉素预防感染的效果存在争议,给药方式：静脉滴注（口服不易吸收）吸收与分布：1g静滴後2小时，血中浓度25g/ml（*0.5-4g/ml的浓度能抑制多数敏感菌株）本品能渗透进入骨髓、骨组织、关节液和腹水能通过胎盘进入胎儿体内有脑膜炎时，能渗透进入脑脊液半衰期：肾功能正常患者为46小时肾功能衰竭的患者半衰期为7.5天,稳可信的药代动力学,蛋白结合率为55代谢稳可信在体内很少被代谢静脉给药后，多以原型经肾脏排出静滴後24小时，尿排泄率为80%-90%血透及腹透均不能清除本品,稳可信的药代动力学,稳可信的用药剂量,肾功能正常病人：成人：2g/天，500mgq6h或1gq12h儿童：40mg/kg/天，分2-4次静滴新生儿：1015mg/kg出生1周内，q12h给药出生1周到1月，q8h给药,肾功能受损病人：每天剂量应适当减少（参照稳可信产品说明书）,老年人：500mgq12h或1gqd,计算血清肌酐值的公式,肌酐值以mol/L表示时，K=0.814肌酐值以mg/dL表示，K=72*本公式应用于女性值，求得值需乘以0.85,（VANLIT0306-B)要点：肾功能受损的病人，按照肌酐清除率计算稳可信的给药量修正值根据血肌酐值计算肌酐清除率当血肌酐值以mol/L为单位时，需要乘上0.0113换算成mg/dl，再用公式计算出肌酐清除率以得到的肌酐清除率，从换算表中查得稳可信每日、每公斤体重所需的毫克数，再乘以病人的体重公斤数，即得到病人每日需用稳可信药量的总毫克数，分数剂给予,稳可信肾功能损害病人剂量调节卡,剂量调整例子,某男性病人65岁，体重为70kg,血肌酐值为160mol/L,该病人每日稳可信的给药总量为9.370=651mg,根据肾功能调整用药剂量,负荷量=15mg/kg维持量：按肌酐清除率（mi/min）和体重（kg）从下面的表格中选择剂量和给药间隔,RodvoldKA主编，万古霉素40年临床经验综述,4安全性问题,安全性问题,肾毒性耳毒性红人综合征过敏反应其他,肾毒性,万古霉素临床应用50年，国内应用也有10多年的经验多数耳毒性和肾毒性报告都是见于早期的纯度较低的万古霉素产品对报告的57例万古霉素肾毒性进行分析，发现多数是发生于药物刚上市的前6年中。这些患者中许多人原来就有肾功能障碍，或者在合并用其他肾毒性药物万古霉素治疗中肾毒性的确切发生率不明，用目前的高纯度产品治疗发生率比较低肾毒性是否与一定的万古霉素血清浓度有关，证据也不一致,BailieGR;etal.Vancomycinototoxicityandnephrotoxicity.Areview.MedToxicolAdverseDrugExp1988;3(5):376-86,万古霉素血清浓度的临床意义,目前没有数据能说明监测万古霉素血清浓度有助于提高疗效尽管有不少万古霉素肾毒性和耳毒性的病例报告，但万古霉素是否真的会引起肾毒性和耳毒性，目前还不明确没有证据能说明把万古霉素浓度维持在一定范围内就不会出现此类不良事件按照病人年龄、体重和肾功能确定万古霉素的给药方案，根据药代动力学特点预测可以达到足够的血清浓度。按照经验治疗方案进行治疗，效果好而且安全。,CantuTG;etal.Serumvancomycinconcentrations:reappraisaloftheirclinicalvalue.ClinInfectDis1994Apr;18(4):533-43.,耳毒性,1958年，FDA批准万古霉素临床应用后不久即有万古霉素相关的听力丧失（第8对颅神经损害）的报道目前的临床或基础研究均未明确在不使用其他耳毒性药物时，应用万古霉素是否可以引起耳毒性动物模型研究显示：单用万古霉素并不显示其具有耳毒性。豚鼠实验发现合并应用万古霉素和庆大霉素可以增强对豚鼠的耳毒性万古霉素临床应迄今数十年，其间有60例耳鸣或听力丧失的报道耳毒性可能与万古霉素有关的病例报告中，其中许多病例不能显示明确的因果关系上述报道中仅13例患者的可逆性听力丧失可能与万古霉素有关现有证据说明万古霉素导致听力丧失的这一不良反应发生率极低,红人综合征,红人综合征，发生于万古霉素输注过程中，是万古霉素最常见的不良反应之一典型表现为躯体上半部分（包括：脸部、颈部、肩部、前胸、背部及上肢）的密集红色斑丘疹，而躯体下半部却无此表现。部分患者还可伴有皮肤瘙痒、气急、呼吸困难以及低血压红人综合征的发生一般与万古霉素给药速度有关，通常发生于万古霉素快速静脉输注时（输注时间少于60分钟）。但少数病例报道，腹腔内使用或口服万古霉素亦可引起红人综合征红人综合征一般发生于静脉应用万古霉素后的前10-20分钟红人综合征患者症状通常在停止静脉输注数小时后自行缓解,红人综合征的处理,减慢万古霉素的静脉输注速度以减少组胺的释放量万古霉素静脉输注时间不应低于1小时，若仍有红人综合征发生，静脉输注时间可延长到2-3小时由于红人综合征的发生与组胺释放有一定关系，组胺通过与H1和H2受体结合，导致毛细血管扩张，继而发生皮肤充血、瘙痒甚至血压降低用H1受体拮抗剂（例如羟嗪、苯海拉明）和H2受体拮抗剂（如雷尼替丁），有助于降低红人综合征发生率，减轻其严重程度,由于稳可信制剂纯度的显著提高，过去低纯度万古霉素的肾毒性已很少发生1高纯度稳可信能很好耐受，极少发生不良反应。偶尔出现的肾毒性和耳毒性都是可逆的1,2,1、Engetal,Chemother1989;35(5):320325.2、Wenmanetal,AgentandChemother.Sep.29Oct.22,1991.,稳可信高纯度、更高的安全性,稳可信稀释后静脉滴注药物浓度不超过5毫克/毫升缓慢滴注，每次滴注时间应在60分钟以上经常改变静滴部位肾功能损害及年长患者应调整给药剂量（参照处方资料）必要时监测血药浓度,稳可信的应用准则,5耐药问题,万古霉素的耐药问题,耐万古霉素的肠球菌（VRE）1988年欧洲首先报道耐万古霉素的葡萄球菌VISA-万古霉素中度耐药的金葡菌日本1996年发现1例VRSA-万古霉素耐药的金葡菌美国2002年首先发现1例，随后美国又发现几例中国没有发现VRSA链球菌中未发现对万古霉素耐药的菌株,美国院内感染的VRE分离率,*NationalNosocomialInfectionsSurveillance(NNIS)SystemData,1989-1999.,2006年上海的肠球菌耐药监测结果,99.9%(1734/1736),99.7%(918/921),0%(0/1736),0.3%(3/921),朱德妹，等.2006年上海地区细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志,2007;7(6):393-399,对万古霉素的药敏%,金葡菌对万古霉素耐药问题,van耐药基因从肠球菌转移到金葡菌中，可形成对万古霉素高度耐药的菌株，体外实验和动物体内试验都证实了这一点2002年以来临床上也发现了几株对万古霉素敏感性降低的金葡菌，最早是1996年日本发现1株VISA随后美国密执安州、宾夕法尼亚和纽约先后发现了3株VRSA菌株其他国家和地区未见此类报道,2006年上海的葡萄球菌耐药监测结果,朱德妹，等.2006年上海地区细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志,2007;7(6):393-399,对万古霉素的敏感率%,100%,100%,100%,100%,6五十年的变与不变,五十年的变化,抗菌药物品种和用量大大增加细菌耐药形势越来越严峻耐药率越来越高多重耐药菌和高度耐药菌的种类越来越多MRSA不断进化，耐药装备日益丰富万古霉素产品的生产工艺得到改善产品纯度提高万古霉素用药经验不断增多,五十年的不变,JonesRN.MicrobiologicalFeaturesofVancomycininthe21stCentury:MinimumInhibitoryConcentrationCreep,Bactericidal/StaticActivity,andAppliedBreakpointstoPredictClinicalOutcomesorDetectResistantStrains.ClinicalInfectiousDiseases2006;42:S13-24,SENTRY耐药监测项目7年血流感染患者中分离的3315株屎肠球菌对糖肽类敏感性的趋势,五十年的不变,JonesRN.MicrobiologicalFeaturesofVancomycininthe21stCentury:MinimumInhibitoryConcentrationCreep,Bactericidal/StaticActivity,andAppliedBreakpointstoPredictClinicalOutcomesorDetectResistantStrains.ClinicalInfectiousDiseases2006;42:S13-24,SENTRY耐药监测项目7年分离的22103株肺炎链球菌对糖肽类敏感性的趋势,五十年的不变,JonesRN.MicrobiologicalFeaturesofVancomycininthe21stCentury:MinimumInhibitoryConcentrationCreep,Bactericidal/StaticActivity,andAppliedBreakpointstoPredictClinicalOutcomesorDetectResistantStrains.ClinicalInfectiousDiseases2006;42:S13-24,SENTRY耐药监测项目6年分离的5902株凝固酶阴性葡萄球菌对糖肽类敏感性的趋势,五十年的不变,JonesRN.MicrobiologicalFeaturesofVancomycininthe21stCentury:MinimumInhibitoryConcentrationCreep,Bactericidal/StaticActivity,andAppliedBreakpointstoPredictClinicalOutcomesorDetectResistantStrains.ClinicalInfectiousDiseases2006;42:S13-24,SENTRY耐药监测项目6年分离的35458株金葡菌对糖肽类敏感性的趋势,国内葡萄球菌对稳可信始终保持100%敏感率,1998-2006全国细菌耐药监测结果,李家泰,AllanJWeinstein,杨敏等.中国细菌耐药监测研究.中华医学杂志2001;81(1):8-162-6.国家细菌耐药性监测中心监测数据总结,国内葡萄