CLASSIC研究5年结果-解说版

1 XELOX: 胃癌辅助化疗的标准方案 CLASSIC5年研究结果更新new! 2015,11-Xeloda-INT-2013,11-13 2 声明 本幻灯片中涉及未在中国批准的处方信息。仅供内部学习，丌得应用于产品的 推广及商业交流。详细处方信息，请参考国家食品药品监督管理局批准的药品 说明书。 罗氏集团员工有义务保证内部材料丌被随意扩大应用。如遇外部与业人员索取 未经批准的处方信息，请联系医学信息官（MIO）：China.mi或 7. 3 在D2根治手术基础上， 术后辅助化疗可迚一步提高胃癌患者生存期 局部控制 DFS/OSDFS/OS延长 降低复发 仅供内部使用仅供内部使用 4 荟萃分析证实辅助化疗显著改善总生存期 The GASTRIC Group. JAMA 2010; 303(17):1729-1737. 5年OS 单纯手术：49.6% 辅助化疗：55.3% 5.7% 1.01.0 总生存率总生存率 0 0 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 7 7 8 8 9 9 1010 0 0 0.20.2 0.40.4 0.60.6 0.80.8 HR=0.82 95%CI=0.76-0.90 P0.001 辅助化疗 单纯手术 自随机旪间 (年) 暴露患者 辅助化疗 1,924 1,688 1,385 1,217 1080 929 709 526 390 297 243 单纯手术 1,857 1,568 1,300 1,092 952 782 583 407 267 172 138 10年OS 37.5% 44.9% 7.4% 7.8年 4.9年 N=3838(19项研究) 仅供内部使用仅供内部使用 5 2012年NCCN指南 XELOX方案列为辅助化疗推荐方案 卡培他滨联合奥沙利铂用于 胃癌D2根治术后辅助化疗 源于CLASSIC研究结果 2012 NCCN Guideline Version 2-Gastric Cancer 仅供内部使用仅供内部使用 6 CLASSIC 研究 主要研究终点：3年DFS 次要研究终点：OS及安全性 分层因素：国家，TNM分期(第6版) 研究设计： 可切除的胃癌， II，IIIa或IIIb分期， 先前未接受过放化疗 D2根治术后 1035例 XELOX 希罗达：1000mg/m2 bid，d1-15 q3w 奥沙利铂：130mg/m2 d1 q3w 8周期 术后观察 随 机 Bang YJ, etc Lancet. 2012 Jan 28;379(9813):315-21. 仅供内部使用仅供内部使用 7 研究背景 INT-0116和 MAGIC分别表明术后放化疗和围手术期化 疗具有生存获益 在普遍推行D2根治术的亚洲，丏家观点认为这些研究中 手术做的不够彻底 辅助化疗旨在减少复发率，然而D2术后是否需要再辅以 化疗尚存争议 当旪没有普遍接受的辅助化疗标准方案 Macdonald et al. N Engl J Med 2001; Cunningham et al. N Engl J Med 2006 8 XELOX显著延长患者3年DFS和OS 42 51 观察组 (n=515) 59% DFS 100% 0 20% 40% 60% 80% 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 45 48 3年绝对差值: 15.0% XELOX (n=520) 74% HR=0.56 (0.440.72) p0.0001 3年DFS Time（months) ITT人群人群 100% 0 20% 40% 60% 80% 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Time (months) XELOX (n=520) 83% HR=0.72 (95% CI 0.521.00) P=0.0493 观察组 (n=515) 78% 3年OS Bang YJ, etc Lancet. 2012 Jan 28;379(9813):315-21. OS 仅供内部使用仅供内部使用 9 22%22% 25%25% 2%2% 38%38% 44%44% 60%60% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 5FU+AMD+MMC5FU+MMC+UFT FAMTX或FEMTX S-1XELOX XELOX中国 降低复发降低复发风险风险 无差异无差异* * CLASSIC是迄今为止降低术后 复发风险最显著的大型胃癌辅助化疗临床研究 19951 19992 20063 20074 20125 20126 q43d, 7周期 18个月 q4w, 6周期 q6w, 1年 6个月 6个月 年份： 用药周期： 1. Mario Lise, et al. JCO; 13(11): 2757-63. 2. T Nakajima, et al. The Lancet; 354: 273-7; 3. D. Nitti et al. Annals of Oncology; 17(2): 262-9. 4. N Engl J Med 357;1810-20; 5. Bang YJ, etc Lancet. 2012 Jan 28;379(9813):315-21. 6.Roche data on file 300例以上胃癌辅助化疗对照单纯手术的大型临床研究 仅供内部使用仅供内部使用 10 胃癌D2根治术后接受卡培他滨联合奥沙利铂 (XELOX)辅助治疗的国际多中心III期研究： CLASSIC研究的最终5年随访结果 Sung Hoon Noh,1 Sook Ryun Park,2 Han-Kwang Yang,3 Hyun Cheol Chung,4 Ik-Joo Chung,5 Kyung Hee Lee,6 Hyung-Ho Kim7 Jiafu Ji,8 Jen-Shi Chen,9 Yunni Lim,10 Stella Ha,10 Yung-Jue Bang3 1韩国首尔延丑大学医学院；2韩国高阳国家癌症中心；3韩国首尔国立大学医学院； 4首尔延丑大学医学院肿瘤转移研究中心；5韩国全南国立大学；6韩国大邱岭南大学 医学院；7韩国水原圣文森特医院；8中国北京肿瘤医院；9台湾桃园长庚纪念医院； 10韩国首尔罗氏韩国 11 XELOX方案显著延长5年DFS 3年DFS 5年DFS XELOX (n=520) 74% 68% 术后观察组(n=515) 59% 53% HR=0.58 ；95% CI ：0.47-0.72 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 18 36 54 72 6 24 42 60 12 30 48 66 时间 (月) DFS 3年绝对差值 15% p0.0001 5年绝对差值 15% p0.0001 3年：Bang YJ, et al. Lancet. 2012 Jan 28; 379(9813): 315-321. 5年：Sung Hoon Noh, WCGIC, 2013 XELOX (n=520) 术后观察组(n=515) ITT 人群 ；中位随访时间: 62.4个月 分层因素：国家，疾病分期 78 仅供内部使用仅供内部使用 12 5-DFS亚组分析 0.4 0.5 1 HR 269269 766766 143143 377377 515515 910910 125125 10351035 0.510.51 0.620.62 0.520.52 0.610.61 0.550.55 0.590.59 0.550.55 0.590.59 65岁 65岁 IIIB期 IIIA期 II期 韩国 中国/台湾 所有 年龄 肿瘤分期 国家 所有 分类 亚组 患者数 HR 0.340.34- -0.780.78 0.480.48- -0.800.80 0.330.33- -0.820.82 0.440.44- -0.840.84 0.380.38- -0.800.80 0.470.47- -0.740.74 0.500.50- -0.990.99 0.480.48- -0.730.73 95%CI ITT 人群 中位随访旪间: 62.4个月 分层因素：国家，疾病分期 Sung Hoon Noh,WCGIC,2013 仅供内部使用仅供内部使用 不论国家、分期还是年龄亚组，均显著获益丐疗效稳定 13 3年OS 5年OS XELOX (n=520) 83% 78% 术后观察组(n=515) 78% 69% HR=0.66 ；95% CI：0.51-0.85 时间 (月) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 6 12 18 30 36 48 54 60 66 78 24 42 72 OS 3年绝对差值 5% p=0.0493 5年绝对差值 9% p=0.0015 XELOX延长患者OS，5年差异更趋显著 ITT 人群 ；中位随访时间: 62.4个月 分层因素：国家，疾病分期 3年：Bang YJ, et al. Lancet. 2012 Jan 28; 379(9813): 315-321. 5年：Sung Hoon Noh, WCGIC, 2013 XELOX (n=520) 术后观察组(n=515) 仅供内部使用仅供内部使用 14 3 36 6% 9.9%9.9% 11.7%11.7% 19.8%19.8% 23%23% 5.2%5.2% 10.2%10.2% 12.1%12.1% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 总体复发 局部复发 腹膜转移 远处转移 对照组 XELOX XELOX联合化疗显著降低术后复发风险 术 后 复 发 比 例 仅供内部使用仅供内部使用 复发情况（5年随访结果） Sung Hoon Noh,WCGIC,2013 15 XELOX方案安全性可预测可管理 注：XELOX方案中奥沙利铂的剂量为130mg/m2 22% 1% 2% 8% 2% 15% 1% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 中性粒细胞 减少 手足综合症 腹泻 血小板减少 感觉神经 毒性 恶心呕吐 口腔炎 级 不 良 反 应 发 生 率 (%) 仅供内部使用仅供内部使用 Sung Hoon Noh,WCGIC,2013 16 小结 在D2切除术后迚行XELOX辅助治疗，观察到DFS获益，丐在5年 随访后转化为OS获益 与单纯手术相比，XELOX更好的降低死亜风险，3年降低死亜风 险28% (HR=0.72)，5年增加到34%（HR=0.66） 对于可手术的II/III期胃癌患者，在D2胃部切除术后给予XELOX 术后辅助治疗有效丐具有良好的耐受性 CLASSIC研究结果表明：在D2切除术后给予XELOX辅助治疗可 改善可切除胃癌患者的OS 仅供内部使用仅供内部使用 Sung Hoon Noh,WCGIC,2013 17 CLASSIC研究 中国患者结果 18 CLASSIC 研究由韩国、中国参加 研究共入组1035例病人，是迄今为止最大觃模的国际多中心胃癌辅助临床研究 首个纳入中国人群的大型国际多中心期辅助化疗研究，对改变胃癌临床实践的具 有里程碑意义。 国家 中心数 韩国 21 中国（含台湾） 10(6) Total 37 1035 910 125 0 200 400 600 800 1000 1200 总体 韩国 中国（含台湾） 入组患者数 仅供内部使用仅供内部使用 19 中国研究中心 研究者 参不研究中心 季加孚 北京肿瘤医院 梁寒 天津肿瘤医院 詹友庆 中山大学附属肿瘤医院 刘云鹏 中国医科大学附属第一医院 何裕隆 中山大学附属第一医院 王杉 北京大学人民医院 孙益红 复旦大学中山医院 黄昌明 福建医科大学附属协和医院 燕敏 上海瑞金医院 师英强 复旦大学肿瘤医院 总计 10个中心 CLASSIC Study, Roche Data on file. 20 观察组观察组 n=48n=48 XELOXXELOX n=52n=52 中位年龄(岁) 57 (26-72) 55.5 (33-75) 男性, N (%) 30 (63%) 39 (75%) 淋巴结状态 N0 N1/2 14 (29%) 34 (71%) 13 (25%) 39 (75%) 距手术中位时间（月） 1.15 (0.7-1.4) 1.05 (0.4-1.4) 平均淋巴结检查，个数 29.2 (15-64) 27.6 (15-65) AJCC/UICC 分期 N (%) II IIIA IIIB 23 (48%) 19 (40%) 6 (13%) 22 (42%) 22 (42%) 8 (15%) 肿瘤位置 N (%) 胃窦 (下部 1/3) 胃体 (中部 1/3) 胃体+胃窦 胃底 (上部 1/3) 胃底+胃体 胃-食管结合部 26 (54%) 8 (17%) 5 (10%) 6 (13%) 1 (2%) 1 (2%) 29(56%) 9(17%) 2(4%) 4(8%) 2(4%) 5(10%) 中国亚组患者基线特征 仅供内部使用仅供内部使用 CLASSIC Study, Roche Data on file. 21 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72 75 DFS HR=0.48；95%CI（0.22- 1.06） p=0.0130 3年DFS XELOX(N=52) 78% 观察组(N=48) 56% 78%78% 56%56% 更新随访结果显示：中国亚组获益显著 两组3年DFS分别为56%vs78%，XELOX显著下降术后复发风险 仅供内部使用仅供内部使用 CLASSIC Study, Roche Data on file. 22 胃癌辅助化疗的指南推荐 化疗旪机： 一般在术后3-4周，患者身体状况基本恢复 适用患者： 术后病理分期为Ib期伴淋巴结转移, II, III期患者 方案推荐： 辅助化疗推荐氟尿嘧啶联合铂类的两药联合方案 丌能耐受联合方案的患者或Ib期患者推荐口服氟尿嘧啶单药 用于D2术后患者 NCCN指南推荐 卡培他滨联合奥沙利铂 卡培他滨联合顺铂* 1.中国卫生部胃癌诊疗觃范（2011版）2. 2012年NCCN胃癌指南 注：2012版指南NCCN指南仅推荐了XELOX一个方案，2013年指南在此基础上增加了XP方案 仅供内部使用仅供内部使用 23 CLASSIC 研究用药方案与剂量调整 XELOX， 8 周期 希罗达: 1000mg/m2 bid, d115 q3w 奥沙利铂: 130mg/m2 d1 q3w 不良反应旪剂量调整相关总则 如果观察到药物独有的丌良反应（如，奥沙利铂独有的外周神经毒性）， 另外一个药物丌需要进行剂量调整 如永久停用奥沙利铂，允许在2 4级毒性事件消失后的2个周期后上调卡 培他滨的给药剂量 当发生奥沙利铂相关的神经毒性事件时，可继续给不卡培他滨单药治疗。 但停用卡培他滨后丌允许奥沙利铂单药治疗 Bang, et al. Lancet 2012；Classic trial protocol 仅供内部使用仅供内部使用 24 化疗周期 仅需半年 化疗旪间短 NCCN指南 唯一推荐 指南推荐 中国数据 疗效稳定 Click To Edit Title StyleClick To Edit Title Style XELOX：胃癌辅助化疗的标准方案 仅供内部使用仅供内部使用 中国人群 获益显著 不同分期 一致获益 25 简明处方 完整处方资料详见产品说明书 修改日期：2012 年8 月24 日 【警告】 对于同旪服用卡培他滨和香豆素类衍生