SHOX基因缺陷症

SHOX基因缺陷症 芜湖市第一人民医院芜湖市第一人民医院 芜湖市儿童医学中心芜湖市儿童医学中心 儿童内分泌科儿童内分泌科潘嘉严潘嘉严 2015年10月 一、病历资料 患儿付患儿付*，20062006年年7 7月月1616日生，日生，20122012年年1010月月 2626日因发现身材矮小日因发现身材矮小4 4年余就诊，年余就诊，H H： 109.1cm109.1cm，W W：18.2kg.18.2kg. 剖宫产出生，出生时无缺氧窒息史。剖宫产出生，出生时无缺氧窒息史。足月足月 出生，出生体重出生，出生体重2200g,2200g,身长身长49cm,149cm,1岁内母岁内母 乳喂养，乳喂养，1 1周岁身高较正常，周岁身高较正常，2 2岁后发现逐岁后发现逐 渐矮于同龄人。渐矮于同龄人。患儿母有马德隆畸形。患儿母有马德隆畸形。 体检身材不匀称，四肢偏短，双前臂和双体检身材不匀称，四肢偏短，双前臂和双 小腿矮小相对明显，双前臂、及双小腿无小腿矮小相对明显，双前臂、及双小腿无 明显畸形。明显畸形。 一、病历资料一、病历资料 骨龄骨龄4.84.8岁，骨龄片示桡骨内化中心内侧，岁，骨龄片示桡骨内化中心内侧， 与桡骨干骺端粘连。与桡骨干骺端粘连。 行生长激素激发，示生长激素部分性缺行生长激素激发，示生长激素部分性缺 乏（乏（GHGH峰值峰值7.98ng/ml)7.98ng/ml)。垂体。垂体MRIMRI未见异未见异 常，甲功、血糖等生化指标正常，常，甲功、血糖等生化指标正常，IGFIGF 1 1：158ng/ml158ng/ml 诊断：诊断：1 1、SGASGA、2 2、PGHDPGHD，3 3、马德隆畸、马德隆畸 形？形？ 给予给予rhGHrhGH，3iu ih qn3iu ih qn （0.16iu/kg.d0.16iu/kg.d）. . 一、病历资料 初诊时骨龄初诊时骨龄4.84.8岁，骨龄片示桡骨内化中心内侧，岁，骨龄片示桡骨内化中心内侧， 与桡骨干骺端粘连。与桡骨干骺端粘连。 （为便于观察马德隆畸形，左侧骨龄片为（为便于观察马德隆畸形，左侧骨龄片为20142014年年 6 6月骨龄为月骨龄为7.67.6和和20142014年年1212月骨龄为月骨龄为8.48.4岁时片）岁时片） 一、病历资料 此后分别于此后分别于20132013年年5 5月月1717日（日（H H： 113.5cm113.5cm，W W：19.4kg19.4kg），）， 20132013年年1212月月6 6日（日（H H：115.5cm115.5cm，W W： 21.3kg21.3kg）来我院复查，）来我院复查，IGFIGF1 1： 205ng/ml205ng/ml。 治疗治疗1313个月，身高增长个月，身高增长6.4cm,6.4cm,年生长年生长 速率速率5.9cm5.9cm。适当增加。适当增加rhGHrhGH剂量，调剂量，调 整为整为4 4单位单位/ /天天( (相当于相当于0.188iu/kg.d)0.188iu/kg.d) 一、病历资料 20142014年年6 6月月6 6日复诊，日复诊，H H： 119.0cm119.0cm，W W：22.5kg22.5kg，IGFIGF1 1： 244ng/ml244ng/ml。生长速率仍然较低。生长速率仍然较低 （GVGV：7.0cm/y7.0cm/y）。）。 建议检测建议检测SHOXSHOX基因。基因。 一、病历资料 20142014年年8 8月月2626日，基因检测报告明日，基因检测报告明 确提示，确提示，SHOXSHOX基因基因6 6个外显子与调个外显子与调 控区缺失。控区缺失。 治疗上建议联合司坦唑醇。因家长治疗上建议联合司坦唑醇。因家长 对使用雄激素有顾虑，未规范使用，对使用雄激素有顾虑，未规范使用， 至至20142014年年1212月月1212日，身高日，身高122.8cm122.8cm， 生长速率仍欠佳（生长速率仍欠佳（GVGV7.6cm/y7.6cm/y） 一、病历资料 20142014年年1212月起，月起，rhGH 5iu rhGH 5iu q15/16dq15/16d，司坦唑醇，司坦唑醇 2mg*2/32mg*2/3 po qdpo qd。 于于20152015年年6 6月月5 5日日( (年龄年龄8.98.9岁岁) )复复 诊，诊，H H：127.7cm127.7cm，W W：27.3kg27.3kg。 生长速率明显提高（生长速率明显提高（GVGV： 9.8cm/y9.8cm/y）。）。 二、SHOX基因缺失概述 身高是由多基因决定的。SHOX基因是与软骨发育相关的重要基因。 SHOX基因是矮身材含同源异形盒基因的缩写(short stature homeoboxcontaining gene，SHOX)。它的缺陷是引起患者身材矮小 及骨发育异常的重要原因。有调查显示SHOX基因缺陷率占人群的1 200015000，占身材矮小人群中的1401150。 Rao和Ellison等两个团队几乎同时发现并于1997年报道了SHOX基因 缺陷与身材矮小的关系。除此之外，该基因缺陷也与Turner综合征、 Langer肢中骨发育不良和LWD(LenWeill dyschondrosteosis)等疾 病相关。 （一）、SHOX基因结构 SHOXSHOX基因基因中含有一段中含有一段 由由180bp180bp组成的高度保组成的高度保 守的守的DNADNA序列，序列，称同源称同源 框框或同源异形盒，编或同源异形盒，编 码码6060个氨基酸的个氨基酸的DNADNA结结 合域，合域，称之为称之为同源异同源异 形形域域。 SHOX基因存在于人类性染色体Xp22和Ypll.3的拟常染色体区域 (pseudoautosomal region，PARl)，覆盖40kb基因组区域，距离短臂末 端500kb内的170kb区域内。 （一）、SHOX基因结构 SHOX基因有6个外显子(图I)。同源异形盒跨越第三和第四外显 子。外显子l到外显子5在两种转录物中是相同的，但外显子6在 转录过程中选择剪接生成了两种mRNA，即SHOXa(4559bp)和 SHOXb(1952bp)，编码C末端不同的蛋白质，分别由292和225个氨 基酸组成。它们位于胞核内。外显子6a有一个结合SH3区域的位 点，而6b则没有。SHOX基因是逃逸x染色体失活的，该基因的两 个拷贝在男性和女性相同表达，发挥转录调控作用。 （一）、SHOX基因结构 （二）、SHOX基因缺陷的分子基础 SHOXSHOX基因的分子缺陷主要分基因的分子缺陷主要分2 2种，其中种，其中SHOXSHOX基因缺失是主要的，占基因缺失是主要的，占7070 以上，其次是基因内部碱基的突变。另外调控序列的突变也可导致以上，其次是基因内部碱基的突变。另外调控序列的突变也可导致 临床上不同的表型。临床上不同的表型。 1 1SHOXSHOX基因缺失基因缺失 7070以上以上SHOXSHOX基因缺陷表现为基因缺陷表现为SHOXSHOX基因的缺失。基因的缺失。SHOXSHOX基因缺失可引基因缺失可引 起的各种不同的临床表型。除此之外，还与其调控序列相关。有文献起的各种不同的临床表型。除此之外，还与其调控序列相关。有文献 报告报告SHOXSHOX下游区至少下游区至少3030一一530kb530kb与与LWDLWD相关，该基因的增强子区域的改相关，该基因的增强子区域的改 变导致骨骼表型轻微。变导致骨骼表型轻微。PARIPARI区域高频率的重复区域高频率的重复和和该区域的特殊结构是该区域的特殊结构是 导致导致SHOXSHOX基因缺失多发的原因。基因缺失多发的原因。 （二）、SHOX基因缺陷的分子基础 2 2SHOXSHOX基因碱基的突变基因碱基的突变 SHOXSHOX基因的任何位置都可能有突变发生。但热点集中在同源框基因的任何位置都可能有突变发生。但热点集中在同源框 内。已有报道造成无意、错义或移码突变的内。已有报道造成无意、错义或移码突变的4747突变中，其中突变中，其中2121 个变异位于外显子个变异位于外显子3(44.73(44.7) )，8 8个在外显子个在外显子4(174(17) )，9 9个在外个在外 显子显子2(19.12(19.1) )，5 5个在外显子个在外显子6a(106a(106 6) )，3 3个在外显子个在外显子 5(65(64 4) )，1 1个在内含子个在内含子2(22(21 1) )。这些突变均为新发生的。这些突变均为新发生的。 （三）、SHOX基因在不同组织中的表 达及作用 对人类的胚胎组织研究发现，SHOX基因在肱骨远侧，桡骨，尺 骨，腕关节和第一二咽弓的骨髓成纤维细胞及增生的肥大软骨细 胞中表达，在骨髓成纤维细胞表达最高。除此之外，有研究认为 SHOX基因在椎骨，指骨，趾骨，心脏，中枢神经系统，外生殖器 也有表达。SHOX基因是生长发育的关键调节基因，有如下证据可 表明： 1SHOX基因在胎儿期表达。尤其在骨髓成纤维细胞及增生肥大 的软骨细胞中表达； （三）、SHOX基因在不同组织中的表 达及作用 2 2骨生长部位的骨生长部位的SHOXSHOX基因缺陷与软骨细胞增值的结构显著破坏基因缺陷与软骨细胞增值的结构显著破坏 相关；相关； 3 3SHOXSHOX基因的拷贝数量与身高有剂量依赖性。基因的拷贝数量与身高有剂量依赖性。 SHOXSHOX基因单倍剂量不足与身材矮小相关，而性染色质多体患者可基因单倍剂量不足与身材矮小相关，而性染色质多体患者可 观察到身材高大。观察到身材高大。SHOXSHOX基因的缺陷女孩与男孩比例为基因的缺陷女孩与男孩比例为5454：4646。 这个发现与这个发现与LWDLWD在女性中发病率更高的报道相符合。目前认为，在女性中发病率更高的报道相符合。目前认为， SHOXSHOX基因有抑止骨骺端闭合的功能，阻抑远端肢体骨骼成熟，抵基因有抑止骨骺端闭合的功能，阻抑远端肢体骨骼成熟，抵 抗雌激素对骨骼发育的效应。抗雌激素对骨骼发育的效应。 三、与SHOX基因缺失相关的临床特征 1 1一般的临床表现：一般的临床表现：SHOXSHOX基因在尺骨，桡骨，腕骨，肘部，小腿和第基因在尺骨，桡骨，腕骨，肘部，小腿和第 一第二咽弓的表达说明了一第二咽弓的表达说明了SHOXSHOX基因缺陷可以观察到的相应的临床表现：基因缺陷可以观察到的相应的临床表现： 身材矮小；肢中部发育不良即前臂和小腿缩短；肘外翻；马德隆腕关节身材矮小；肢中部发育不良即前臂和小腿缩短；肘外翻；马德隆腕关节 畸形；短掌骨短趾骨；高颚弓；小颌症和短颈症等，有些患者可以合并畸形；短掌骨短趾骨；高颚弓；小颌症和短颈症等，有些患者可以合并 异常心房发育。异常心房发育。 骨的影像学表现有：骨小梁粗，股骨颈异常，近胫腓骨外生骨疣，肱骨的影像学表现有：骨小梁粗，股骨颈异常，近胫腓骨外生骨疣，肱 骨异常隆突，桡骨胫骨弓形突出，弓形和角度增加，干骺端增粗的短骨异常隆突，桡骨胫骨弓形突出，弓形和角度增加，干骺端增粗的短 趾骨掌骨，腕骨排列改变和锲形腕骨，桡骨头呈三角形。在趾骨掌骨，腕骨排列改变和锲形腕骨，桡骨头呈三角形。在SHOXSHOX缺陷缺陷 人群中前臂、小腿人群中前臂、小腿的缩短和马德隆畸形最普遍。在男性患儿，主要表现为马德隆的缩短和马德隆畸形最普遍。在男性患儿，主要表现为马德隆 畸形。畸形。 三、与SHOX基因缺失相关的临床特征 TurnerTurner综合征患者中高额弓和肘外翻更常见，此外，综合征患者中高额弓和肘外翻更常见，此外，SHOXSHOX基因缺基因缺 陷者的体重指数增加。陷者的体重指数增加。 SHOXSHOX基因单倍剂量不足的表现最显著的基因单倍剂量不足的表现最显著的 临床特征是生长不成比例，临床特征是生长不成比例，SHOXSHOX基因缺基因缺 陷患者有过大的坐高身高比和过长的陷患者有过大的坐高身高比和过长的 四肢周长。双臂伸展距离，前臂长度，四肢周长。双臂伸展距离，前臂长度， 小腿长度明显短小，双臂间跨度和前臂小腿长度明显短小，双臂间跨度和前臂 长度与身高之比减小。上臂、前臂、大长度与身高之比减小。上臂、前臂、大 腿、小腿的周长与身高之比增大，表明腿、小腿的周长与身高之比增大，表明 有肌肥大，这种表观的肌肥大可能由于有肌肥大，这种表观的肌肥大可能由于 四肢不合理的杠杆比例引起。四肢不合理的杠杆比例引起。 三、与SHOX基因缺失相关的临床特征 2SHOX基因相关的临床综合征有： 1)Tumet综合征,又称先天性卵巢发育不全综合征，以身材矮小、性 幼稚、肘外翻为特征。Turner综合征的细胞遗传学特征为l条x染色 体的全部或部分丢失。核型主要是为x染色体单体(45，XO)或嵌合体 (45，XO46，XX或45，XO47，xxx)。90以上的Turner综合征女 性身材矮小。 ClementJones等人认为Turner综合征其它临床表现例如上腭 高拱、肘外翻、膝外翻、短掌骨和异常的心耳发育等可能包含SHOX 相关的功能缺陷。其他研究者认为SHOX单体缺失可能导致另外的骨 骼异常。例如腕关节半脱位。 三、与SHOX基因缺失相关的临床特征 2)Leri一Weill软骨发育异常(LeriWeill dyschondrosteosis。LWD) LWD的常见形式是肢中部骨骼发育不良，其表型高度异质。即使在同一家 族相同的突变，临床表现不尽相同，马德隆畸形(Madelung deformity)是 LWD中一个重要标志。 马德隆畸形的特征为：桡骨发育粗短弯曲，尺桡骨远端相对侧骨骺及干骺 发育差，远端关节面对应倾斜，呈“八”字形，近远侧尺桡关节脱位。有 研究者认为SHOX杂和缺失受性别与年龄的影响，女性比男性临床表现更为 突出。这些患者表型高度异质中可能原因有：1未分析的区域可能存在 变异，如SHOX上游区、下游区调节序列等；2性染色体特异性调节； 3修饰基因的受累；4遗传不均一性。 三、与SHOX基因缺失相关的临床特征 3)Langer肢中部骨发育不良(Langer mesomelic dysplasia，LMD)。 LMD是指伴有四肢肢中部及肢根部发育障碍的严重的身材矮小症。伴有 尺骨或者腓骨的发育不全或者不发育是LMD描述最多的类型。有研究认 为在伴有这种症状的全部50名受试者中均存在SHOX基因纯合子缺陷。 Fukami等总结了已报道的17名LMD患者的临床和分子的数据，这些患者 表现出不同程度的SHOX缺陷相关的骨骼异常。其中三分之一起因于纯合 子缺失，三分之一起因于纯合子基因的点突变。非典型性软骨骨生成障 碍在一对母子中均可见上肢呈LWD下肢呈LMD的特征，原因是这对母子都 是SHOX基因杂合缺失。 三、与SHOX基因缺失相关的临床特征 4)4)特发性身材矮小症特发性身材矮小症(idiopathic short stature(idiopathic short stature，ISS)ISS)。 ISSISS是指原因不明的身材矮小是指原因不明的身材矮小,SHOX,SHOX基因的突变可解释一定比例的基因的突变可解释一定比例的 ISSISS儿童生长迟缓。有报告显示儿童生长迟缓。有报告显示2 2的的ISSISS儿童可检出儿童可检出SHOXSHOX基因的缺基因的缺 失或突变，失或突变，0 05050o o的儿童有的儿童有SHOXSHOX基因的缺陷。目前已经在分子基因的缺陷。目前已经在分子 水平证实在水平证实在ISSISS患者中，有患者中，有SHOXSHOX基因缺失的较没有缺失的，临床表基因缺失的较没有缺失的，临床表 现更显著。现更显著。 四、治疗及展望 SHOX蛋白对骨骼发育至关重要，但其确切的作用尚不确定。 2006年美国FDA正式批准重组人生长激素（rhGH）用于SHOX基因缺陷 不伴生长素缺乏的矮小儿童治疗，说明该基因缺陷，在身材矮小的病 因中占有重要地位，但目前国内些报道还较少，多数临床医师重视不 够。 由于生长激素治疗可以改变Turner综合征的生长模式，故有益于SHOX 基因单体不足而生长激素正常的患。 四、治疗及展望 LorenzoLorenzo报道报道1616例例SHOXSHOX缺陷（缺陷（1010例缺失、例缺失、6 6例突变）用例突变）用rhGHrhGH治疗，发治疗，发 现经现经1212个月治疗后，身高平均增长个月治疗后，身高平均增长0 08SD8SD，2424个月后身高平均增长个月后身高平均增长 0.68SD0.68SD。MadelungMadelung畸形只有影像学的轻微改善而临床变化不明显。这畸形只有影像学的轻微改善而临床变化不明显。这 些数据表明些数据表明rhGHrhGH的效应可能在治疗的效应可能在治疗1212个月后减小。没有观察到个月后减小。没有观察到rhGHrhGH治治 疗在疗在SHOXSHOX基因缺陷者发生新的不良反应。基因缺陷者发生新的不良反应。 四、治疗及展望 Binder Binder 等又等又发现发现20 20 个家庭个家庭LWD LWD 患者的身材患者的身材矮小程度矮小程度与基因突变与基因突变 类型无关类型无关, ,且对且对GH GH 治疗的个体治疗的个体反应反应不一。不一。MunnsMunns 等认为等认为GH GH 治疗是治疗是 SHOX SHOX 单倍体低效率单倍体低效率致不匀称型矮身材的安全有效的方法。有致不匀称型矮身材的安全有效的方法。有研究研究 认为认为, , SHOX SHOX 单倍体低效率的矮身材儿童对单倍体低效率的矮身材儿童对GH GH 治疗治疗的反应不一。的反应不一。 在进入青春期后加用在进入青春期后加用促性腺激素释放激素促性腺激素释放激素类似物治疗不足以防止类似物治疗不足以防止 马德隆畸形的马德隆畸形的进一步发展进一步发展。 另一种干预形式另一种干预形式一种是应用促性腺激素释放激素类似物，使性腺一种是应用促性腺激素释放激素类似物，使性腺 类固醇生成减少，延长骨骼生长期类固醇生成减少，延长骨骼生长期。 五、筛查 MusebeckMusebec