上海乙肝医院_病毒性肝炎2015治疗指南.ppt

1,病毒性肝炎2015治疗指南,上海长江医院肝病诊疗中心,上海乙肝医院,病毒性肝炎类型划分,甲型肝炎病毒（HAV）RNA乙型肝炎病毒（HBV）DNA丙型肝炎病毒（HCV）RNA丁型肝炎病毒（HDV）RNA戊型肝炎病毒（HEV）RNA,慢性肝炎治疗标准（指南）,抗病毒治疗干扰素普通干扰素长效干扰素（聚乙二醇化干扰素-2a/2b）核苷（酸）类拉米夫定阿德福韦酯替比夫定恩替卡韦替诺福韦,慢性肝炎治疗原则（指南）,抗炎、抗氧化、保肝治疗甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生化学指标抗纤维化治疗有研究表明，经IFN-或核苷(酸)类似物抗病毒治疗后，从肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻。因此，抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础有多个抗肝纤维化中药方剂有一定疗效，但需要进一步进行大样本、随机、双盲临床试验，并重视肝组织学检查结果，以明确其疗效,干扰素抗病毒疗效的预测因素,可取得较好疗效的因素：(1)治疗前ALT水平较高；(2)HBVDNA2108拷贝ml；（4107IU/mL）(3)女性；(4)病程短；(5)非母婴传播；(6)肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；(7)对治疗的依从性好；(8)无HCV、HDV或HIV合并感染者；（9）HBV基因A型；（10）治疗12或24周时，血清HBVDNA不能检出。治疗前ALT、HBVDNA水平和HBV基因型，是预测疗效的重要因素。,干扰素治疗结束后HBsAg消失率(0.5年,3年),7%,30%,PEGIFN-2b,HEPATOLOGY,Vol.49,No.5,Suppl.,2009S105,52周治疗结束,78周随访结束,0,10,20,30,40,50,%,7%,5%,7%,7%,Janssenetal.Lancet2005,佩乐能治疗的HBsAg消失率,基因B型的HBsAg血清转换率更高,1.FlinkHJ,etal.AmJGastro.2006;101:297-303.2.HadziyannisS,etal.EASL2005.,佩乐能(PEG-IFNa-2b1),PEG-IFNa-2a2,0,3,6,9,12,15,An=23,2%,0%,0%,Bn=76,Cn=162,Dn=9,18,22%,病人(%),21,24,佩乐能治疗HBeAg(+)乙肝长期随访结果,HBeAg(-):36%HBsAg(-):7%,81%仍维持HBeAg(-)11%HBsAg(-),1.Janssenetal.Lancet20052.Busteretal.GastroenterologyVol135,No22008,达到HBeAg消失者的HBsAg消失率较高,1.Janssenetal.Lancet20052.Busteretal.GastroenterologyVol135,No22008,0,2,4,6,8,10,12,14,0,16,32,48,64,78,周,0,2,4,6,8,10,12,ALT,HBVDNA,ALT(xULN),佩乐能,0,5,10,15,20,25,0,16,32,48,64,78,周,0,2,4,6,8,10,12,LogHBVDNA,佩乐能+LAM,宿主免疫诱导的ALT升高,病毒复制诱导的ALT升高,Flinketal.Gut2005,根据肝炎发作的ALT预测应答（1）,77%,13%,15%,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,应答率%,宿主自发,不确定,病毒诱导,Flinketal.Gut2005P0.001,N=17,N=24,N=26,根据肝炎发作的ALT预测应答（2）,基线HBVDNA109copies/ml,Janssen,congresspresentation.,IFN/LAM失败者：HBeAg血清转换率,NR=Non-responder不应答者,AmJGastroenterol2006;101:2523,佩乐能治疗普通IFN或拉米夫定失败者治疗前ALT4ULN，应答率50%,P=0.036*,P=0.28,P=0.29,AmJGastroenterol2006;101:2523,Martijn,Jetal,Hepatology2006;44:721-727,周,80,72,64,56,48,40,32,24,16,8,0,LogHBVDNA,10,9,8,7,6,5,4,3,2,0-4周早期下降(n=23),HBeAg消失*:51%HBsAg消失:4%,周,4-32周延迟下降(n=32),80,72,64,56,48,40,32,24,16,8,0,LogHBVDNA,9,8,7,6,5,4,3,2,HBeAg消失:63%HBsAg消失:22%,周,LogHBVDNA,80,72,64,56,48,40,32,24,16,8,0,11,10,9,8,7,6,52周治疗结束后下降(n=11),HBeAg消失:27%HBsAg消失:0%,周,32-52晚期下降(n=13),80,72,64,56,48,40,32,24,16,8,0,LogHBVDNA,9,8,7,6,5,4,3,2,HBeAg消失:31%HBsAg消失:0%,周,80,72,64,56,48,40,32,24,16,8,0,LogHBVDNA,10,9,8,7,6,0-78周无下降(n=44),HBeAg消失:11%HBsAg消失:0%,*HBeAg消失指78周随访结束时的应答率,HBVDNA延迟下降(432周)的应答率最高,干扰素的不良反应及其处理,1流感样症候群表现在睡前注射IFN-，或在注射干扰素同时服用解热镇痛药2一过性外周血细胞减少如中性粒细胞绝对计数0.75109/L和（或）血小板50109/L，应降低IFN-剂量；如中性粒细胞绝对计数0.5109/L和（或）血小板4Log（平均值）,ETV强效抑制HBV复制HBVDNA下降速度快,20,ChangTT,etal.HEPATOLOGY2010;52:886-893,ETV长期治疗可使患者获得显著组织学改善,抗HBV治疗停药指征,1.Yun-FanLiaw,2008APASLguildelineforHBVmanagement.HepatolInt(2008)2:263283.EuropeanAssociationforthestudyoftheliver;JounalofHepatology50(2009):227-242.Anna.S.F.Loketal.,Hepatology,2009，50:1-36.中国慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.中华肝脏杂志2011年1月第19卷第1期.p1321.,慢性乙肝不规范治疗的患者增多,多数患者不能坚持抗病毒治疗,63.2%自行中断过治疗，65只能坚持13年的治疗1相当比例患者对于长期抗病毒治疗的理念认识不足关于中国慢乙肝患者抗病毒治疗疗程的问卷调查2,1。庄辉.规范乙肝的抗病毒治疗.中国医学论坛报,2010.6.3.2.2009年7月6日中国肝炎基金会主办“百家医院与你同行百万患者共抗乙肝”调研数据分析报告,23,核苷（酸）类药物的耐药率,23,1。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志2011,27(1)：1-162。EASLClinicalPracticeGuidelines:managementofchronichepatitisB.JHepatol,2009.50(2):p.227-42.3。LokAS131(6):1743-51.,24,24,YangH,etal.Hepatology2003;38:705A.LaiCL,etal.Hepatology2003;38:262A.,拉米夫定,恩替卡韦,替比夫定,恩曲他滨,V173L,L180M,A181V,A184G,S202I,M204I,M204V,N236T,M250V,阿德福韦酯,YMDD,核苷(酸)类似物交叉耐药谱,25,核苷（酸）类药物治疗的安全性,1。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志2011,27(1)：1-162。LokASFungSK,etal.JHepatol2006;44:283290;LocarniniS,etal.JHepatol2006;44:422431.AhnSH,etal.Hepatology2007;46(Suppl.1):642A.TenneyDJ,etal.AntimicrobAgentsChemother2004;48:34983507;Baraclude(entecavir)SummaryofProductCharacteristics.Bristol-MyersSquibbPharmaEEIG.January2008,ETVr病毒,中国研究：拉米夫定联合阿德福韦酯HBVDNA转阴率高,邱源旺,等.乙型肝炎病毒YMDD变异患者抗病毒治疗144周的临床研究.第二届慢性乙型肝炎抗病毒治疗难点和热血学术会议汇编:72-4.,120例拉米夫定耐药患者分4组：A组30例换用ADV;B组30例ADV联合LAM治疗12周后，单用ADV；C组30例ADV联合LAM；D组30例换用恩替卡韦1mg/天，治疗144周,ETV1.0mg(n=24),ADV10mg(n=44),LAM+ADV10mg(n=36),预先治疗病毒学、生化学,随机1:1:1,研究终点,2年,6个月病毒学、生化学,12个月病毒学、生化学,6月,12月,HJKimetal.JournalofGastroenterologyandHepatology25(2010)137480,主要临床终点：6个月到研究结束期间HBVDNA下降次要临床终点：HBVDNA阴性，ALT复常，HBeAg转阴/转换，病毒学突破和基因型耐药，副作用,目的：比较拉米夫定（LAM）耐药患者换用恩替卡韦（ETV）单药、阿德福韦酯（ADV）单药或加用ADV联合治疗的疗效方法：,韩国研究：拉米夫定联合阿德福韦酯对比换用ETV研究LAM+ADVvsETV1.0mg,(n=104),LAM耐药患者联合ADV治疗HBVDNA转阴率最高,治疗6个月时，LAM+ADV治疗组HBV-DNA转阴*率显著高于换用恩替卡韦组和换用阿德福韦酯组。,Kim,H.J.,etal.,JGastroenterolHepatol,2010.25(8):p.1374-80.,结果：,*转阴：PCR检测HBVDNA300copies/mL,丙型肝炎的治疗,干扰素+利巴维林,HCV感染的预后,100位HCV急性感染,AdaptedfromAlterHF,SeeffLB.SeminLiverDis.2000;20:17-35.,20%痊愈,80%持续感染,30%稳定，慢性，无进展,30%严重进展,40%不同程度进展,接受抗病毒治疗,50%持续应答,50%治疗失败,终末期肝病，HCC，肝移植，死亡,病毒学应答模式,持续性病毒学应答（治愈）,无应答,基线,治疗,时间,复发,部分应答,HCVRNA阴性,HCVRNA,治疗中反弹,检测限,6月,2020/5/26,35,慢丙肝定义,何伶俐.慢性丙型肝炎抗病毒治疗的新进展.华西医学,200924（12）：3276-3279,慢性丙肝的定义抗HCV(+)HCV-RNA(+)维持6个月以上伴ALT或ALT正常,HCV感染后慢性化率50%80%,2020/5/26,36,丙肝治疗目标,清除或持续抑制体内的HCV，获得SVR稳定或减轻肝损害、阻止进展为肝硬化、肝衰竭或HCC改善患者的生活质量,特点,用药时机和时间不良反应疗效与基因型检测及评价如何坚持长期用药,疾病进展患者的比例,月,安慰剂(n=215),ITT人群,拉米夫定,(n=436),P=0.001,拉米夫定,安慰剂,P=0.001,21%,9%,Liawetal,NEnglJMe