从肾科医生角度谈缺血性卒中合并高胆固醇血症伴CKD患者的他汀优

发现你身边的风险从肾科医生角度谈缺血性卒中合并高胆固醇血症伴CKD患者的他汀优化治疗,PP-LIP-CHN-0081有效期至2017-5-16,2,2012年KDIGO最新CKD定义,3个月的肾脏结构或功能异常,KDIGOCKDWorkGroup.KidneyInt2013;Suppl.3:1150,AER:尿白蛋白排泄率;ACR:尿白蛋白/肌酐比值;GFR:肾小球滤过率,3,最新CKD流行病学CKD已成为中国严重的公共卫生问题,平均每10个成年人中有1人存在CKD,LuxiaZhang,etal.Lancet2012;379:815822,首个全国性慢性肾脏疾病（CKD）横断面调查筛查了13个省，47204人CKD定义：eGFR60mL/min/1.73m2或存在蛋白尿患病率10.8%,中国约1.195亿人患CKD,卒中常伴发CKD:每3人中就有一人伴有CKD,KumaiY,etal.Neurology.2012Jun12;78(24):1909-15徐静,等.中华肾脏病杂志.2009;25(3):170-175,日本福冈卒中登记研究，共纳入3,778例首次发病的缺血性卒中患者（发病24小时内）。观察CKD与急性缺血性卒中预后的关系1,卒中患者合并CKD患病率,N=3778,一项多中心：数据来源于上海5家医院神经内科，共1014名住院病人（缺血性卒中占70%）；评估脑血管疾病住院患者的CKD发生情况2,CKD（chronickidneydisease,慢性肾病）定义为：肾小球滤过率（estimatedglomerularfiltrationrate，eGFR)60mL/min/1.73m2和/或蛋白尿,N=1014,CKD为进展性疾病，可严重影响卒中的发生和预后,AmJKidneyDis.2007Feb;49(2Suppl2):S12-154LeveyAS,etal.AnnInternMed.2003Jul15;139(2):137-47OksalaNK,etal.Stroke.2010Sep;41(9):1914-20,CKD可显著增加卒中风险,1.LeeM,etal.BMJ.2010Sep30;341c42492.NinomiyaT,etal.AmJKidneyDis.2009Mar;53(3):417-25,43%卒中风险P0.001,71%卒中风险P=0.008,eGFR60ml/min/1.73m2,两项荟萃分析，其中一项入选33项前瞻性研究284,672例患者，评eGFR60ml/min/1.73m2与卒中发生风险之间的关系。另一项入选10项研究140,231例患者，评估蛋白尿与卒中风险之间的关系。结果显示：与对照组相比，eGFR60ml/min/1.73m2的卒中相对风险比增加至1.43(95%CI:1.31-1.57,P0.001)。1蛋白尿可使患者的卒中相对风险比增加至1.71(95%CI:1.39-2.10)。2提示：eGFR60ml/min/1.73m2和蛋白尿是卒中的独立危险因素,蛋白尿,CKD定义为：eGFR60mL/min/1.73m2和/或蛋白尿,CKD是急性卒中患者短期死亡风险的独立预测因素,一年死亡率（%）,eGFR(ml/min/1.73m2),时间（月）,生存率,eGFR为15-44mL/min/1.73m患者的生存率在一年后下降为52.5%,n=510,n=192,n=99,P0.001,P0.001,本研究连续观察821例急性卒中患者，评估eGFR对患者1年预后影响。CKD定义为eGFR60mL/min/1.73m2,YahalomG,etal.Stroke.2009Apr;40(4):1296-303,卒中合并CKD患者的远期生存率更低,eGFR与卒中患者生存率的相关性,本研究对378例急性卒中患者进行了长达12年随访，结果显示校正年龄、性别后，eGFR60mL/min/1.73m2与生存率降低有相关性（P0.0001）,OksalaNK,etal.Stroke.2010Sep;41(9):1914-20,时间（年）,累积生存率,P0.0001,eGFR60,eGFR60,蛋白尿是卒中风险独立的危险因素,调整其他血管危险因素，蛋白尿增加卒中相对风险71%,本研究为一项meta分析：共纳入10项观察性队列研究140，231例糖尿病患者，评估蛋白尿与卒中风险的相关性。,NinomiyaT,etal.AmJKidneyDis.2009Mar;53(3):417-25,缘何CKD与卒中密切相关？,ToyodaK,etal.LancetNeurol.2014Aug;13(8):823-33,可能二者存在共同的危险因素,12,血脂异常影响肾脏过程,AdaptedfromCampese,etal.KidneyInternational.71:1215-22,2007.,临床现状：以肌酐识别CKD检出率低,目前临床中常通过测定血清肌酐评估肾功能，CKD检出率极低,蛋白尿和eGFR:评估CKD的两项重要指标,KDIGOCKDWorkGroup.KidneyInt2013;Suppl.3:1150,2012KDIGO指南修订CKD分期：推荐基于3个维度来识别CKD患者,ACR:尿白蛋白/肌酐比值(ACR),微量白蛋白尿是肾病的早期表现1,2,SeguraJ,etal.KidneyInt.2004;66:S45-S49NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2002Feb;39(2Suppl1):S1-266,肾损伤阶段,大量白蛋白尿,微量白蛋白尿,阶段1高滤过或正常滤过,阶段2轻度下降,阶段3中-重度下降,阶段4严重下降,阶段5肾衰,GFR(mL/min/1.73m2),150,120,90,60,30,15,0,蛋白尿是肾脏功能损害的早期敏感指标微量白蛋白尿：尿白蛋白的排泄率超过正常范围，但低于常规方法可检测到的尿蛋白水平，参考值范围：24h尿白蛋白排泄量：30300mg/d,尿白蛋白/肌酐比值(ACR):30300mg/g,对于CKD高危人群，建议应用尿白蛋白/肌酐比值(ACR)作为早期肾功能评估指标,不推荐普通人群筛查肾病，但建议高危人群进行CKD的检查，包括高血压、糖尿病、心血管疾病等人群。临床上最先采用的检查是基于肌酐的GFR和ACR高危人群蛋白尿检测方法试纸检测尿蛋白比ACR敏感性低使用ACR更准确。,LeveyAS,etal.JAMA.2015Feb24;313(8):837-46,LeveyAS,etal.JAMA.2015Feb24;313(8):837-46,eGFR是评估肾功能进展的可靠指标用GFR估算公式来算一算,女性,69岁诊断缺血性卒中1个月，门诊复查实验室检查用血清肌酐评估肾肝功能：Scr109mol/L(1.23mg/dL)参考范围：44-133mol/L(0.5-1.5mg/dL)那么用eGFR来评估,卒中患者,GFR=141min(sCr/k,1)max(sCr/k,1)-1.2090.993Age1.018(女性)1.159(黑人)k=0.7（女）或0.9（男），=-0.329（女）或-0.411（男）,MaYC,etal.JAmSocNephrol.2006Oct;17(10):2937-44LeveyAS,etal.AnnInternMed.2009May5;150(9):604-612,GFR=186sCr-1.154age-0.2030.742(女性)1.227,简化MDRD公式1,CKD-EPI公式2,eGFR(简化MDRD),eGFR(CKD-EPI),45.89mL/min/1.73m2,44.74mL/min/1.73m2,指南一致指出：对于CKD患者，积极启动他汀治疗，以降低主要ASCVD风险,EuropeanHeartJournal2011;32:17691818NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2012Nov;60(5):850-86JacobsonTA,etal.JClinLipidol.2014Sep-Oct;8(5):473-88,2014NLA血脂异常管理建议3,2011ESC/EAS血脂指南1,2012KDOQI临床实践指南2,“CKD是CAD等危症，降低LDL-C可降低CKD患者CVD风险，推荐应用他汀”,“CKD(3B/4期)患者属于ASCVD高风险人群，积极启动他汀治疗以降低主要ASCVD风险”,“推荐使用降低LDL-C的药物(如他汀或他汀联合贝特类药物)来降低糖尿病和CKD患者的主要动脉粥样硬化事件”,2014年英国NICE指南：明确推荐阿托伐他汀作为CKD合并高胆固醇血症患者CVD预防的一线降脂用药,2014年7月，英国NICE血脂指南发布，对于慢性肾脏疾病（CKD）*患者（心血管疾病的一级、二级预防）：推荐阿托伐他汀20mg作为CKD患者心血管疾病的一级/二级预防一线降脂用药对于非HDL-C降幅未达40%且eGFR30mL/min/1.73m2的患者建议增加剂量,RabarS,etal.BMJ.2014Jul17;349:g435,*eGFR60mL/min/1.73m2和/或蛋白尿,目前唯一评估他汀用于非心源性缺血性卒中/TIA合并高胆固醇血症二级预防的研究：SPARCL研究,主要终点：首次发生致死性或非致死性卒中的时间,AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006Aug10;355(6):549-59,次要终点：卒中或TIA、主要冠脉事件、主要心血管事件、急性冠脉事件、任何冠脉事件、血管重建和任何心血管事件（ASCVD）,SPARCL研究：对于非心源性缺血性卒中/TIA合并高胆固醇血症患者，立普妥被证实显著降低主要ASCVD风险,*任何冠脉事件：心源性死亡、非致死性心肌梗死、心脏骤停后的复苏、冠状动脉血管重建术、不稳定心绞痛、需急诊住院的心绞痛或心肌缺血,AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006Aug10;355(6):549-59,SPARCL肾功能亚组：在非心源性缺血性卒中/TIA合并高胆固醇血症患者中，立普妥被证实肾脏安全性良好,SPARCL研究肾功能亚组共纳入4,719例有基线肾功能数据患者，其中34%的卒中患者伴有CKD(eGFR60mL/min/1.73m2),AmarencoP,etal.Stroke.2014;45(10):2974-2982,伴CKD,不伴CKD,肾功能亚组,与基线相比，eGFR的最小二乘平均值改变（mL/min/1.73m2）,与基线相比，eGFR的最小二乘平均值改变（mL/min/1.73m2）,*P0.001vs.安慰剂,2014年Meta分析：未显示阿托伐他汀相关肾脏不良事件风险增加,研究观察阿托伐他汀治疗对比安慰剂，或高剂量对比低剂量对肾脏相关不良事件(SAEs)发生风险的影响。主要终点为120天内的肾脏相关不良事件在24项阿托伐他汀与安慰剂的对照研究中，肾脏相关不良事件发生风险无显著差异(0.04%vs0.10%,p=0.162),BangaloreS,etal.AmJCardiol.2014Jun15;113(12):2018-20,高剂量他汀vs.低剂量他汀,研究,2443914449,治疗组不良事件（N）,对照组不良事件（N）,IDEAL,TNT,PROVEITTIMI/AtoZ,0499525006,224364214295,他汀vs.安慰剂,安慰剂对照试验汇集分析,41034598945,OR(95%CI),1.95(0.20,18.77),0.14(0.01,2.17),1.03(0.57,1.88),0.40(0.13,1.19),治疗组更优,对照组更优,PLANET研究：评估两种他汀对于糖尿病/非糖尿病伴高胆固醇血症合并中度蛋白尿患者肾脏影响的研究,主要终点：自基线到52周（或最后1次治疗随访）的UPCR*组内差异次要终点：自基线到26周UPCR*组内差异自基线到26周和52周UACR#、血脂和eGFR3(3):181-90,PLANETI/研究汇总分析：与基线相比，立普妥组患者尿蛋白/肌酐比值（UPCR*）显著降低，且具有良好肾脏安全性,DickdeZeeuw,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2015Mar;3(3):181-90,与基线相比，阿托伐他汀组52周时UPCR*显著降低（P=0.0003）；瑞舒伐他汀10mg/40mg组无变化,*UPCR：尿蛋白/肌酐比值：定量检测尿总蛋白水平,与基线相比，52周时阿托伐他汀80mg组患者eGFR无显著改变，瑞舒伐他汀10mg组和40mg组患者eGFR均明显降低,EurHeartJ.2011Jul;32(14):1769-818,对于CKD3-5期的患者，安全问题和剂量调整尤为重要，因其不良事件通常与剂量相关，由复合物的血浓度升高引起治疗疗方案应基于GFR，首选主要通过肝脏清除的药物，经肾脏排泄最少的他汀类药物SafetyissuesanddoseadjustmentbecomeimportantinmoreadvancedstagesofCKD(stages3-5),asadverseeventsarecommonlydoserelatedandduetoincreasedbloodconcentrationofthecompoundThetreatmentalgorithmshouldbebasedonGFR.Drugseliminatedmainlybythehepaticrouteshouldbepreferred.Statinwithminimalrenalexcretionshouldbethedrugofchoice.,2011年ESC/EAS血脂指南,卒中伴CKD患者的治疗需“脑肾兼顾”，选好他汀,立普妥产品说明书.2016年2月24日版舒降之产品说明书.2010年7月5日版可定产品说明书.2014年1月2日版,立普妥用于肾功能不全患者无需调整剂量,总结,风险就在身边：近1/3的卒中患者合并CKD，CKD可增加卒中风险，严重影