病理生理学课件 DIC

弥散性血管内凝血(DIC),Waterhouse-Friderichsensyndrome沃弗综合征,CONTENTS,目录,1,概述,2,DIC的病因和发病机制,3,影响DIC发生发展的因素,4,DIC的分期和分型,5,DIC的临床表现,6,DIC防治的病理生理基础,1,概述,第一节,SectionI,凝血,抗凝/纤溶,动态平衡,凝血系统(CoagulationSystem),凝血酶原激活物,凝血酶原,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白,凝血过程三个阶段,正常血凝过程,凝血酶,血凝酶,凝血酶适用于结扎止血困难的小血管、毛细血管、实质性脏器的出血只能用于局部止血、口服或局部灌注，严禁注射医用的常从牛血或猪血中提取血凝酶适用于各种疾病并发的出血及出血性疾病；更适用于传统止血无效的患者可用于预防出血，如手术前用药医用的从巴西矛头蝮蛇蛇毒中提纯分离,血小板在凝血中的作用,血小板的凝血过程,抗凝血系统(Anticoagulationsystem),细胞抗凝系统,体液抗凝系统,血管内皮细胞的抗凝作用,单核巨噬细胞系统,肝细胞,清除促凝物质(内毒素等),清除活化的凝血因子,细胞抗凝系统,组织因子途径抑制物(TFPI),灭活凝血因子a和a,抗凝血酶(AT),抑制凝血因子a,a的活性,血浆抗凝物质,体液抗凝系统,肝素,蛋白C系统,由蛋白C(PC)、蛋白S(PS)、血栓调节蛋白(TM)和蛋白C抑制物(PCI)组成的凝血抑制系统。,蛋白C系统,肝脏合成，以酶原形式存在经凝血酶作用而被有限水解后即具有活性活性蛋白C（APC）与蛋白S，使凝血因子Va，VIIIa失活促t-PA，u-PA释放，促纤溶血栓调节蛋白(thrombomodulin,TM)：使凝血酶由促凝转向抗凝.,蛋白质C（proteinC,PC）,PC,APC,凝血酶TM复合物,灭活a、a,抑制a的活性,刺激VEC释放t-PA,纤维蛋白溶解系统,由纤溶酶原(PLg)、纤溶酶（PL）、纤溶酶原激活物(PAs)、纤溶酶原激活抑制物(PAIs)和2抗纤溶酶(2PI)等因子构成。,纤维蛋白溶解系统,正常的纤溶过程,FDP的形成,Y、E片段有对抗凝血酶作用D片段抑制FM交联聚集抑制血小板聚集、粘附干扰X，Y片段与纤维蛋白单体形成可溶性纤维蛋白单体复合物,FDP的作用,血管内皮细胞的抗凝作用,抗凝作用提供物理屏障抑制血小板聚集阻止血液凝固纤维蛋白溶解,促凝作用：和吸附多种凝血物质；抑制纤溶，如分泌PAI-1,TM,凝血酶,HS,t-PA,u-PA,纤溶酶,纤维蛋白溶解,AT-,PC,APC,TFPI,NOPGI2ADPase,外伤肾上腺素凝血酶ADP,抑制血小板聚集,阻止血液凝固,蛋白S,抑制FXaFaTF,灭活FaFa,抑制FaFa,某些致病因素作用下,激活凝血物质,血液高凝,广泛形成微血栓,凝血物质耗竭,血液低凝+继发性纤维蛋白溶解亢进,出血、休克器官功能障碍贫血(微血管病性溶血性贫血),（DIC关键）,DIC概念,2,DIC的原因及发生机制,第二节,Section2,感染性疾病,恶性肿瘤,妇产科疾病,手术及创伤,其它（疾病过程中某些因素）,DIC的原因,感染性疾病,细菌、病毒、螺旋体、真菌、某些寄生虫等感染都可以引起DIC发生。感染性疾病是DIC最重要、最常见的病因。,主要原发病或病理过程,恶性肿瘤,主要见于造血系统恶性肿瘤，呼吸、消化、生殖及泌尿系统肿瘤。肿瘤各期均可发生DIC，但晚期多见，尤其手术、化疗可诱发DIC。恶性肿瘤位居DIC第二位原因，而且呈上升趋势。,主要原发病或病理过程,妇产科疾病,妊娠高血压综合征、胎盘早期剥离、羊水栓塞、宫内死胎滞留、感染性流产、刮宫术、剖宫产术、葡萄胎、绒癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜异位症等。病理产科位居DIC第三位原因，DIC是产科大出血及产妇死亡的最重要原因之一,主要原发病或病理过程,妇产科疾病,手术及创伤,富含TF器官的外科大手术、大面积烧伤、严重冻伤、严重软组织创伤、挤压综合征等。手术及创伤位居DIC第四位原因,主要原发病或病理过程,其它,某些毒蛇或有毒动物咬伤、某些昆虫叮咬等,主要原发病或病理过程,DIC的发生机制,凝血系统激活,纤溶功能失调,严重创伤、外科手术、烧伤、产科意外、恶性肿瘤,组织细胞损伤坏死,大量组织因子入血（TF）,Ca2+,a,启动内外源性凝血系统,引发DIC,组织严重损伤,凝血系统激活,内皮细胞受刺激或损伤,表达TF,激活凝血系统,XII因子激活,触发血小板活化,DIC,广泛血管内皮细胞损伤,血细胞受损,红细胞受损受损红细胞释放的膜磷脂可浓缩、局限凝血因子，促进内源性凝血系统活化白细胞受损内毒素、TNF及IL-1等可刺激单核细胞、中性粒细胞表达TF及其他促凝物质白细胞大量破坏时，可释出大量活性较高的促凝物质,血细胞受损,血小板受损血小板膜糖蛋白GPb通过血管假血友病因子VonWill-ebrand因子（vWF）与胶原结合，产生粘附作用活化的GPb/a是血小板膜上的纤维蛋白受体，纤维蛋白原作为二聚体可与两个相邻的血小板膜上GPb/a结合，产生“搭桥”作用，使血小板聚集,血小板受损活化的血小板释放代谢产物腺苷二磷酸（ADP）、5-羟色胺、血栓烷A2等，诱导血小板聚集及收缩血管，进一步加速DIC过程活化血小板表面出现的磷脂酰丝氨酸或肌醇磷脂等带负电荷磷脂（phospholipid，PL）使各种凝血因子在血小板磷脂表面被浓缩、局限，从而产生大量凝血酶原激活物，使凝血酶原被激活。,血细胞受损,其他激活凝血系统的途径,急性出血性胰腺炎时胰蛋白酶大量入血，由于胰蛋白酶具有直接激活凝血酶原作用，导致大量微血栓形成。蜂毒、蛇毒是一种外源性促凝血物质，它们能直接激活因子、凝血酶原或直接使纤维蛋白原（Fbg）转变为纤维蛋白单体(FM)。某些肿瘤细胞能分泌特有的促凝血蛋白（CP），可直接激活因子，激活凝血系统。,纤溶功能失调,凝血激活,凝血因子,纤维蛋白,凝血酶,激活纤溶酶原,纤溶功能降低,VEC受损后，生成TFPI和吸附AT-等抗凝血物质减少，使微血管局部抗凝功能降低；受损的VEC膜上的血栓调节蛋白（TM）表达减少，使其促进蛋白C（PC）活化的能力降低，也导致局部抗凝和纤溶功能降低。受损的VEC产生纤溶酶原活化素抑制物（PAI-1）增加和分泌组织型纤溶酶原活化素（t-PA）减少，使纤溶功能降低。微血管部位的纤溶活性可能无明显降低，但由于微血管内凝血亢进和大量Fbn形成，超过了纤溶酶及时清除的能力，纤溶功能相对降低。,继发性纤溶功能增强,继发性纤溶功能增强,凝血系统被激活时，产生大量的凝血酶、因子a、激肽释放酶（KK）和由凝血酶激活的a，这些活化的因子促使Plg转变为Pln。微血管内未受损VEC在Fbn、BK等刺激下释放t-PA；PK与VEC膜上的HMK-K结合，在HMK-K作用下PK被转化为KK，使单链u-PA转化为高活性的双链u-PA（tcu-PA）。TM与凝血酶结合后，降低其凝血活性，但增强激活PC的作用。,机制,纤溶功能的检验,凝血酶时间（TT）患者血液中加入凝血酶后，测定的凝固时间。由于纤溶亢进，可显著延长凝血酶时间，通常可延长3秒以上。纤溶酶原含量DIC时由于血浆纤溶酶原激活物水平增高，使纤溶酶原转变为纤溶酶。,3试验血浆鱼精蛋白副凝试验（plasmaprotamineparacoagulationtest），将鱼精蛋白加入被检的患者血浆后，鱼精蛋白可与血浆中X-FM片段内X结合，使FM(纤维蛋白单体)与X片段分离，分离的FM能在血浆中自行聚集而凝固。这种不需酶的作用，而形成纤维蛋白的现象称为副凝试验。但是，当纤溶活性过强时，X片段被完全分解成小分子物质时，X-FM就明显减少，3P试验反可转阴性。,DD试验D-二聚体是纤维蛋白单体经活化因子XIII交联后，再经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物，是一个特异性的纤溶过程标记物。,单核吞噬细胞系统功能受损肝功能严重障碍血液高凝状态微循环障碍纤溶功能降低,3,影响DIC发生发展的因素,第三节,Section,单核巨噬细胞系统血液：中性粒C、单核C、巨噬C组织中：枯否C、尘C、腹腔中巨噬C,吞噬、清除凝血酶、纤维蛋白原及凝血因子,施瓦茨曼反应：家兔间隔24h静脉内各注射一次小剂量内毒素.,第一次注射小剂量内毒素,家兔无明显异常,第二次注射内毒素,休克出血急性肾衰,单核吞噬细胞系统功能受损,合成抗凝物不足灭活凝血因子障碍肝细胞坏死释放TF肝功能障碍的某些病因（病毒、某些药物）激活凝血因子,肝功能严重障碍,原发性高凝状态：遗传性AT-,PC,PS缺乏症，因子结构异常妊娠:高凝低纤溶状态。血小板及凝血因子增多；抗凝物质减少（AT-、t-PA、u-PA）；胎盘产生纤溶酶原激活物抑制物增多酸中毒：损伤内皮，启动凝血；凝血因子的活性升高；肝素抗凝活性减弱；血小板聚集性加强肿瘤:产生促凝物质，如活化因子等，可使机体处于高凝状态。,血液的凝固状态,维生素K缺乏,肝脏，胆道疾病；不合理饮食，长期低脂饮食；长期进食过少或不能进食；抗生素滥用；肠道菌群失调等。,高龄者的生理性高凝状态,二胎政策开放，高龄产妇增多,组织缺氧酸中毒,组织损伤血管内皮损伤,淤血,血流缓慢血液淤积,血细胞聚集,微循环障碍,肝肾灌流不足,清除凝血及纤溶产物能力,缺血,微循环功能障碍,纤溶功能降低,当体内纤溶功能主动或被动降低时，如有强烈激活凝血的因素在体内出现，体内容易发生DIC纤溶功能降低常见于：高龄、吸烟、妊娠后期、糖尿病患者，临床上不恰当地使用纤溶功能抑制药物,DIC后期会发生继发性纤溶功能亢进，但为何纤溶功能降低时容易发生DIC？,DIC初期，纤溶功能较低，不能及时清理小规模的微血栓，导致形成广泛的微血栓，消耗掉过多的凝血因子，使血液处于低凝状态，同时激发纤溶功能，使其绝对或相对增高，导致多器官的广泛出血。,促凝物质进入血液少而慢时，不发生或近表现为症状不明显的慢性DIC促凝物质进入血液过多过快时，可引起急性的DIC促凝物质进入血液的途径与微血栓形成的部位有关，静脉系统入血，DIC分布以肺为主，动脉入血以肾为主,促凝物质入血的数量、速度、途径,4,DIC的分期和分型,第四节,Section4,DIC的分期,高凝期消耗性低凝期继发性纤溶亢进期,DIC前期（pre-DIC）：初期凝血异常的短暂过程，对DIC的早期诊断和治疗极为重要,按DIC发生快慢分型,按代偿情况分类,代偿型DIC主要见于急性DIC，凝血因子和血小板的消耗超过生成，机体来不及代偿失代偿型DIC主要见于轻症DIC，其特点是凝血因子和血小板的消耗与其代偿基本上保持平衡过代偿型DIC主要见于慢性DIC或恢复期DIC，患者机体的代偿功能较好，凝血因子和血小板生成增加，甚至超过消耗,5,DIC的功能代谢变化（临床表现）,第五节,Section5,血管栓塞症状,多器官功能障碍,出血,贫血与溶血,休克,皮肤黏膜栓塞：最典型且易被发现。,血管栓塞症状,浅层栓塞（皮肤发绀坏死，溃疡或脱落）,肺栓塞：表现为呼吸困难、发绀、胸痛、咯血等为主的“急性呼吸窘迫综合征（ARDS）”。肾栓塞：轻者表现少尿或轻度氮质血症；重者则引起急性肾衰。同时伴有腰痛、血尿等症状脑栓塞：可引起抽搐、意识障碍，甚至昏迷，严重者发生脑水肿或脑疝。肝栓塞：一般不致发生致命性的肝功衰竭，但若累及肝静脉，则可引起致命的肝功衰竭。,血管栓塞症状,肾：急性肾衰-腰痛，少尿，蛋白尿，血尿肾上腺：皮质出血坏死华佛综合征（Waterhouse-Friderichsensyndrome）肺：肺出血、呼吸困难、呼吸衰竭神经系统：头痛、意识障碍、嗜睡、昏迷等非特异症状垂体：坏死席汉综合征(Sheehansyndrome)心脏：缺血、梗死、心源性休克肝：黄疸，肝衰消化系统：呕吐、腹泻、消化道出血,多器官功能障碍,脏器功能障碍机制,广泛微血栓形成，器官组织缺血、缺氧微血栓溶解引起缺血-再灌注损伤细胞因子和生物活性物质生成和释放某一重要器官发生严重功能障碍，使自身稳定平衡状态严重紊乱,脏器功能障碍机制,特点：1、出血骤急，发生率高：80%以上2、形式多样：最常见淤点、淤斑、内脏出血3、原因不清：出血原因难于用原发病解释.4、疗效不佳：应用一切止血药物效果不佳.,出血,出血的机制,凝血物质被大量消耗而减少继发性纤溶功能亢进FDP的形成微血管通透性增高；血管损伤,出血的机制,为什么说DIC与休克互为因果，形成恶性循环？,特点：急性DIC常伴有休克，而慢性、亚急性DIC不一定。重度及晚期休克又可促进DIC的发生。,休克,微血栓形成，造成微循环障碍和回心血量不足广泛出血，血容量减少，有效循环血量不足激肽、补体系统激活和FDP增多，致微血管扩张，通透性增高,DIC引起休克机制,缺血缺氧、酸中毒、内毒素等使VEC受损，胶原暴露组织细胞损伤释放TF，激活外源性凝血系统。血流缓慢，血液浓缩，促进微血栓形成中性粒细胞激活，产生大量促凝血物质,休克引起DIC机制,贫血微血管病性溶血性贫血(MAHA）特点:裂体细胞(schistocyte),微血管病性溶血性贫血,DIC血象,溶血急性溶血表现为发热、腰背酸痛、血红蛋白尿、黄疸、乏力、贫血等慢性溶血表现为贫血、黄疸、乏力等,RBC悬挂在纤维蛋白索上（扫描电镜，左2000，右5200）,DIC时红细胞挂在纤维蛋白丝上（扫描电镜图）,微血栓沉积,纤维蛋白丝网,RBC黏着、滞留挂在网上,血流不断冲击,RBC破裂损伤变形,微循环障碍,组织缺血缺氧,酸中毒,RBC脆性,可塑性、变形性,使异型RBC,球形RBC张力,MAHA的机制,红细胞通过肺组织等的VEC间的裂缝时产生扭曲、变形和破裂获得性(或继发性)球形红细胞增多症红细胞内游离钙增高，激活蛋白酶和磷脂酶，损伤细胞膜,MAHA的机制（补充）,6