分子对接方法

1、分子对接、Moleculardocking、2、计算机辅助药物设计方法、基于配体的药物设计方法；基于受体的药物设计方法；3、基于受体的药物设计方法；根据受体特征和受体与药物分子之间的相互作用进行药物设计的方法。 “某放矢”的主要方法是分子对接法从头开始设计，4、分子对接、1 .概念2 .原理3 .一般过程4 .分类5 .代表性软件6.DOCK软件7.AUTODOCK软件、5、1分子对接的概念、受体与药物分子之间的空间匹配和能量总体上考虑配体与受体的结合效应，避免局部作用好、总体结合不良的情况。 6、双分子对接的原理、理论基础：“键与键模型”“诱导拟合模型”的重要原则：互补性：决定识别过程的选择性预组织性：决定识别过程的结合能力7、分子对接的最初回忆来源于FisherE提出的“键与键模型”。 即受体与配体相互识别的第一条件是空间结构的匹配、配体受体复合体、受体配体的链和键模型、8、Ohboy！ Whataperfectmatch，这种方法首先构建了大量化合物(例如数十到百万个化合物)的三维结构数据库，将库中的分子与目标分子一个一个“对接”(docking )，以及小分子化合物的位置(取向)和分子内部柔性键的二面角(构象) 通过不断优化，寻找小分子化合物和靶大分子作用的最佳构象，计算其相互作用和结合能。 库内所有分子完成对接计算后，可以找到与目标分子结合的最佳分子(前50名或前100名)、9、3分子对接的基本原理，药物与受体的结合强度随结合自由能而变化，g结合=h结合-ts结合=-RTlnKi， 大部分分子对接法忽略所有熵效应，焓效应也只考虑配体和受体的相互作用能，即在einteraction=evdweelectrostaticeh-bond、10、3分子对接的一般过程中发现空穴， 表面调节受体部位和药物构象计算对接时，分子动力学模拟受体药物相互作用能决定复合体的全球最佳结合构象，11，12，13，14，15，16，4分子对接的分类，刚性对接：研究体系的构象不变。 半柔性对接：研究体系，特别是配体的构象可在一定范围内变化。 柔性对接：研究体系的构象可以自由变化。 17、3分子对接的基本方法是： (1)刚性分子对接方法，该方法是第一种分子对接方法，在对接中，小分子和蛋白质均保持刚性。 (1)基于最大群搜索方法(Clique-SearchBasedApproaches )，可以将两个刚性分子理解为空间分子匹配问题，这种匹配是一种形式上的互补或相互作用。 例如，氢键受体与氢键供体互补性。 三维空间中有效条件下的最大匹配；18、受体的激活部位、配体、有效匹配距离映射集、受体配体的图像、字母表示特征部分，例如氢键等； 三个环形顶点组织的三角形表示该地图集的最大组(clique )，19，Dock对接程序中的刚性对接算法基于此思想的Dock用球集表示受体活性部位和配体的形状，20，一系列球集表示受体活性部位的表面配体可以用球集来表达，也可以用自己的原子来表达。 在Dock程序中，考虑四个有效匹配的对应点，首先考虑配体的最初的球集合和活性部位的球集合的匹配，第二点满足d。 其中，d是第二个匹配点处配体与受体球与第一个球核的距离，第三个点必须满足与前两个球核的距离限制。 以上过程一直进行到找不到更多匹配点。21、(2)基于几何散列技术“几何散列”的方法，在一部分中，几何散列表由一个对接的配件或一系列配件构成。 散列矩阵包含配对名称以及可以调整配对空间方向的参考帧。 在第二部分，即识别阶段，用于识别哈希矩阵的蛋白质的特征，每次匹配表示该蛋白质的特征与哈希矩阵中定义的定向一致，具有大量匹配信息的哈希矩阵表示具有若干匹配特征的配对和定向，(22 ) 在LUDI模型中，如图所示，为每个作用基定义作用中心和作用表面。 受体的作用表面由几乎离散的点表示，与相应的配体的中心目标点一致。 3个氢键受体的作用表面，Poseclustering算法中的作用点，23，(2)灵活对接方法，(1)构象的系统整合方法，Flexibase用于存储小分子库中各分子的一系列不同构象，以距离几何和能量最小化的方式生成构象用FLOG刚性对接的方法对接各构象。 24、(2)片段的方法、片段的方法是处理小分子柔软性的最常用方法，配体可以分割成几个小片段，这些片段可以认为是刚性构象或小构象的综合。 一般来说，在处理：时，将一个片段放入受体的作用部位，添加剩馀片段的方法被称为“增量构造”。 第二种方法是将全部或一部分片段独立放入受体的作用部位，再结合成构成完全配体的分子的方法，该策略被称为“置加”“placejoin”，25，最初连续构建的算法是Kuntz发展起来的Dock程序，首先是个别锚的其次，该锚的优势位置主要包括匹配的氢键对、高得分值、低相似性。 随后，回溯算法(backtrackingalgorithm )搜索整个配体结合部位的非重叠定位空间，在当前位置添加碎片后，优化方法减少了立体张力，改进了氢键的几何定位。 最后位置采用滤波、优化、力场的方法评分。 FlexX也是基于连续构建算法的对接程序，26，(3)遗传算法和进化规划，遗传算法开始应用于分子对接技术，首先，称为染色体的线性表示可以描述配置的所有自由度，找到该染色体描述符算法第二步确定目标函数，如评分函数。 着名的GOLD软件包括该算法，27，(4)基于分子模拟的方法，模拟退火的方法，Autodock程序采用该方法，分子动力学方法，蒙特卡罗模拟，统计力学方法， 该算法中最重要的两部分是自由度的记述和能量的评价，适当的自由度记述是在可以避免高能量的配位的键角、扭转角等内坐标上表现配体的灵活性比在笛卡尔空间的三维坐标上表现的灵活性强，同样能量的评价也花费最长时间28、分子对接的主要问题，如何找到最佳耦合位置遗传算法，退火如何评价对接分子间的耦合强度非耦合作用，可以根据分子表面的溶剂化计算半经验的自由能计算29、 5代表性对接软件名称构象搜索方法与评价方法相结合的FlexX(Sybyl )片段生长法的半经验自由能高速LigandFit(Cerius2)蒙特卡罗模拟的半经验自由能高速Glide (雪定谔软件) 系统探索的半经验自由能一般Gold遗传算法的半经验自由能高速Affinity(InsightII )蒙特卡罗/MM/MD分子力场低速自动码头遗传算法半经验自由能一般Dock片段生长法分子力场高速ICM-Dock随机全局优化半经验自由能Fred(openeye )系统探索半经验自由能快，30，FlexX对接软件，商业软件模块坞接过程确定核心结构片段采用形态聚类算法，核心结构采用树形搜索算法，其馀部分依次生长连接核心结构，31、LigandFit坞接软件、商业软件模块(Cerius2) 在对接过程中发现活性部位并进行配体分子构象搜索进行分子对接计算评价，32、Dock对接软件学术用户自由软件/对接工艺准备蛋白质和配体分子计算MS表面积，建立描述活性部位特征的评价格子对接计算评价函数，AMBER力场的分子间能量评价(范德华静电)，接触评价，33，AutoDock对接软件， 自由软件/只能进行一个分子和蛋白质的对接计算，不能对接数据库，没有平行化功能。 没有必要预先知道活性部位。 34、DOCK软件自动模拟配体分子作用于受体活性部位的情况，记录理论预测的最佳相互作用方式。 自动搜索配体的三维结构数据库。 35、Dock软件，步骤1 .分子准备工作2 .活性点的确定3 .网格点对接4 .柔性对接36、分子准备工作、用Chimera软件加氢原子电荷的文件：1) rec _ charged.mol 22 ) rec _ noh.pdb3) lig _ charged 37、活性点的确定受体分子表面的凹槽和填充槽的球的集合表示一个可能的活性部位的聚类分析，38、考虑到负像的数量的简化原则，半径最小的负像只留下角度小于90度的负像(位于凹槽的浅表)和负像相接的表面点， 必须将半径为5埃以上的负像置于4个残基上去除，39、可得到程序命令产生分子表面点DMS input _ file-n-w1. 4o output _ file:DMS rec _ noh.PD b-n-w1. 4orec.ms的文件：