碳青霉烯类抗菌药的比较

碳青霉烯类抗菌药物的比较,黄琳琅,化学结构,其结构与青霉素类的青霉环相似，不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳所替代，且C2与C3之间存在不饱和双键；另外，其6位羟乙基侧链为反式构象。研究证明，正是这个构型特殊的基团，使该类化合物与通常青霉烯的顺式构象显著不同，具有超广谱的、极强的抗菌活性，以及对-内酰胺酶高度的稳定性。,与-内酰胺类的区别：在青霉素类化合物的母核骨架上4位硫原子以碳代替,2,3位以双键结合（二氢吡咯环较杂环稳定，耐-内酰胺酶）6位羟乙基侧链为反式构象（空间位阻增大，耐-内酰胺酶）C-3：是碳青霉烯类抗生素最重要的化学结构修饰部位，其氨基与抗绿脓杆菌活性相关，但其稳定性、神经毒性和肾毒性与其碱性强弱正相关。（氨基酸较氨基取代碱性降低，稳定性提高）C-6位上反式羟乙基侧链，-内酰胺环和二氢吡咯环并在一起：耐-内酰胺酶，C-4位上有-甲基：耐肾脱氢肽酶(DHP-1)的结构，增加对DHP-1稳定性且抗革兰阴性菌的活性也有增强。（亚胺培南、帕尼培南无）亲脂性基团与碱性基团：亲脂性基团-抑制革兰阳性菌的活性碱性基团抗革兰阴性菌活性。（G-,G+菌的平衡）,化学结构,作用机制,抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。哺乳动物无细胞壁，不受此类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。,抗菌活性,抗菌谱：覆盖革兰阳性、阴性需氧菌和厌氧菌以及多重耐药或产-内酰胺酶细菌，其最低抑菌浓度（MIC）与最低杀菌浓度（MBC）非常接近。但对甲氧西林耐药葡萄球菌和嗜麦芽窄食单胞菌等抗菌作用差。,根据抗菌活性特点碳青霉烯类抗生素分为三类,药代动力学,亚胺培南易被肾脱氢肽酶（DHP-1）水解而失效，需与DHP-1抑制剂西司他丁1:1联合应用，阻止亚胺培南肾内代谢同时可消除肾毒性。帕尼培南对DHP-1的稳定性比亚胺培南好，但在单独使用时相当比例经肾近曲小管的有机阴离子运输系统向肾小管分泌，从而在肾皮质蓄积并导致肾小管坏死。故需与倍他米隆合用，竞争性抑制帕尼培南向肾小管分泌，从而降低其在肾皮质的浓度，减低帕尼培南的肾毒性。美罗培南、厄他培南、比阿培南对DHP-1均稳定，可单独使用。,碳青霉烯类抗生素的药代动力学参数,抗生素后效应（PAE）,时间依赖性、抗菌活性持续时间较长的抗生素。对G+和G-菌均有较明显的抗生素后效应（postantibioticeffects，PAE）。PAE的存在提示，当血药浓度低于MIC时，细菌生长仍持续受到抑制，故在临床设计给药方案时，可适当延长给药间隔，而不降低疗效。每天给药23次即可满足中重度感染的需要。,碳青霉烯类抗生素主要被使用于以下3类患者：,重症感染，包括院内获得性肺炎、败血症、腹膜炎以及中性粒细胞减少的发热患者，在病原体明确前，为了尽量覆盖可能的病原菌，常作为经验性治疗的首选药物，病原明确后可继续使用，也可“降阶梯治疗”。多重耐药菌感染的治疗，如产超广谱内酰胺酶（ESBLs）菌株、产头孢菌素酶（AmpC）菌株或同时产ESBLs及AmpC酶菌株的感染。第3、4代头孢菌素及复方制剂疗效不理想的细菌引起的腹膜炎、肺炎、败血症等。,碳青霉烯类的抗菌活性比较,碳青霉烯类抗菌活性比较,比阿培南为近年来上市的碳青霉烯类，比阿培南对革兰阳性菌的活性不如亚胺培南，但优于美罗培南；对革兰阴性菌的活性不如美罗培南，而优于亚胺培南；抑制铜绿假单胞菌的活性比亚胺培南和美罗培南强。,碳青霉烯类主要品种比较,不良反应,主要为恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应以及血液学方面的嗜酸性细胞增多、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少或增多、血红蛋白减少等，并可致抗人球蛋白试验阳性，转氨酶升高，血胆红素或碱性磷酸酶升高，但一般能为患者所耐受。可导致皮疹、瘙痒、发热、休克等过敏反应，因此过敏体质者应慎用。较严重的不良反应是神经系统毒性，如头痛、惊厥、癫痫、肌阵挛、意识障碍等。超剂量应用时此类药物易诱发神经毒性，发生率约为0.01%-3%，其中亚胺培南发生率较高，而美罗培南、厄他培南和比阿培南发生率较低，故亚胺培南不适用于中枢神经系统的感染。,注意事项,2015年卫生部制定的抗菌药物临床应用指导原则中提到碳青霉烯类抗生素的注意事项如下：禁用于对本类药物及其配伍成分过敏的患者。本类药物不宜用于治疗轻症感染，更不可作为预防用药。本类药物所致的严重中枢神经系统反应多发生在原有癫痫史等中枢神经系统疾患者及肾功能减退患者未减量用药者，因此原有癫痫等中枢神经系统疾病患者避免应用本类药物。中枢神经系统感染的患者有指征应用美罗培南或帕尼培南时，仍需严密观察抽搐等严重不良反应。肾功能不全者及老年患者应用本类药物时应根据肾功能减退程度减量用药。,小结,几种碳青霉烯类抗生素各自有其优缺点：亚胺培南-西司他丁：主要缺点是中枢神经系统毒性。美罗培南：抗革兰阴性菌的活性增强，更好的耐受性。美罗培南、帕尼培南-倍他米隆：可透过血脑屏障，可用于脑膜炎的治疗。厄他培南：半衰期最长，每次1g，一日一次；与亚胺培南和美罗培南相比，厄他培南侧重于治疗社区获得性