使用他汀预防缺血性卒中常见问题

,使用他汀预防缺血性卒中常见问题,他汀治疗与脑出血,胆固醇与脑出血,早期流行病学研究发现存在相关:檀香山心脏计划中7,850例亚洲裔人群随访18年，脑出血与胆固醇水平呈负相关对69,000例东亚人群随访发现脑出血与胆固醇水平呈负相关MRFIT在男性中发现，当舒张压大于115mmHg时，总胆固醇水平低（小于160mg/dL）与出血相关,1.HonoluluHeartProgram:acohortstudy.Lancet,2001,358:351-355.2.Lancet1998;352:1801-1807.3.MRFIT.JAMA.1982;248:1465-77,问题:这些早期的流行病学研究存在重要设计缺陷：如未能排除可能伴随的社会经济因素(营养不良、酗酒)未考虑到老年人中3-5%有无症状的出血未能得到各种临床试验的证实,胆固醇与脑出血,荟萃分析：降低LDL-C水平，卒中风险降低,AmarencoPetal.Stroke.2004;35:2902-2909.,危险性比率,LDL-C降低幅度(%),LDL-C每降低10%，卒中的危险性降低15.6%,他汀用于卒中一级预防未增加脑出血,AdaptedwithpermissionfromAmarencoPetal.Stroke.2004;35:2902-2909.,他汀更好安慰剂更好,*他汀vs常规治疗,试验,危险比率(95%Cl),HPSGREACE*MIRACLKLIS*LIPIDCARE4SAFCAPS所有脑出血(95%Cl),HR0.90(0.65-1.22),P=.15,1.0,0.5,0.2,0.05,3.0,10.0,META分析：90,000人群的他汀研究没有增加脑出血,SPARCL研究,事后分析：卒中亚型终点结果,TheSPARCLInvestigators.NEJM.2006;355:549-559,SPARCL试验：9/88的脑出血发生在入选时就有脑出血的患者,入选人群出血卒中史2%，但其发生出血占整体10%,Fishersexacttest;P=0.14,研究中共88例脑出血，10%的出血性卒中终点事件发生在以出血性卒中作为入选事件的患者,GoldsteinLB.2007美国国际卒中会议(ISC)研究结果公布,SPARCL试验：单变量回归模型：基线特征,下列各项无显著性距离入选事件的时间（30天递增）基线总胆固醇（TC）或LDL-C（10mg/dL递增）糖尿病吸烟血压抗血栓治疗,1.9%有出血性卒中作为入选事件,GoldsteinLB.2007美国国际卒中会议(ISC)研究结果公布,SPARCL试验：多因素回归分析：基线特征355:549-559,20,16,12,8,事件(%),阿托伐他汀N2365,4,阿托伐他汀N2365,安慰剂N2366,安慰剂N2366,11.2%,13.1%,14.1%,17.2%,P=0.03,P=0.002,0,卒中,卒中和主要冠脉事件,他汀用于卒中二级预防，效果不容忽视,7006005004003002001000,需治疗患者数(NNT),他汀,二级预防研究,ESPS.II,ESPRIT,CAPRIE,WASID,SPARCL,TheimpactofSecondaryPrebentionTherapiesafterStrokeComparedwithaUniformMetric:Disability-AdjustedLifeYears(DALY)Gaind.AliLK,etal.2007ISC结果公布,每预防1例缺血性事件需治疗的患者数(NNT),ATC,安慰剂对比,与阿司匹林对比,严格控制血压和用阿司匹林基础上比,201612840,需治疗患者数(NNT),抗血小板治疗,他汀,二级预防研究,ESPS.II,ESPRIT,CAPRIE,WASID,SPARCL,TheimpactofSecondaryPrebentionTherapiesafterStrokeComparedwithaUniformMetric:Disability-AdjustedLifeYears(DALY)Gaind.AliLK,etal.2007ISC结果公布,每获得1个DALY年需治疗的患者数(NNT),他汀用于卒中二级预防，效果不容忽视,抗血小板治疗同样增加出血风险,ATC结论：在60项研究中，共有787例发生严重颅外出血，其中20%(159例)为致死性出血抗血小板治疗发生严重出血的风险是对照组的1.6倍抗血小板治疗未增加有心梗病史患者的出血风险，有卒中/TIA病史的患者出血风险显著增加,AntithromboticTrialistsCollaborationBMJ2002;324;71-86,SPARCL：出血风险：HR：1.66,2004最新荟萃分析：各种抗血小板治疗的出血风险,ASA325mg,双嘧达莫,Plavix,IVGPIIb/IIIa,口服GPIIb/IIIa,数据源于1988-2002年发表的有详细出血并发症记载的共51项抗血小板治疗研究，入选人数338,191例即使出血风险最小的阿司匹林，在常用剂量下，出血风险也达到3.6-9.9%,出血风险百分比*（%）,*出血包括严重出血、轻微出血、出血性卒中、胃肠出血VictorL.Serebruany,Am.J.Hematol.75:4047,2004.,权衡风险与获益，抗血小板治疗的出血风险并没有阻止我们使用阿司匹林同样，他汀在卒中二级预防中获益风险，也不应该阻碍我们使用他汀现在要做的是冷静分析造成出血的原因，以减少使用他汀引起脑出血的风险,提示,他汀用于卒中一级预防不会增加脑出血风险他汀用于卒中二级预防，应警惕：既往有脑出血病史老年男性，控制不良的严重高血压同抗栓治疗?抗栓治疗经验:年龄,控制不良的严重高血压,脑白质病变,淀粉样变,MRI上T2*微出血,他汀剂量增加，降LDL-C是否线性增加？,现有他汀不会使胆固醇降得过低,从标准剂量起，剂量每增加一倍，LDL-C水平降低约6%,NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39,不同剂量各类他汀下降LDL-C幅度对比,多项研究显示：使用大剂量他汀强化治疗，LDL-C仅降至60-70mg/dL,CannonCP,etal.NEnglJMed.2004;350:1459-1504.SchwartzGG,etal.JAMA.2001;285:1711-1718.LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435.PedersenTR,etal.JAMA.2005;294:2437-2445.TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.NissenSE,etal.JAMA.2004;291:1071-1080.NissenSE.etal.JAMA.2006;295:1556-1565.CrouseIIIJR,etal.JAMA.2007;297:1344-1353,血脂达标后，如何调整维持剂量？如何与病人沟通？,按卒中危险分层，LDL-C要达到不同目标值,其它缺血性卒中或TIA,缺血性卒中或TIA，伴以下任一危险因素：糖尿病冠心病代谢综合征持续吸烟,缺血性卒中或TIA，属于以下任一种情况：有动脉-动脉栓塞证据有脑动脉粥样硬化易损斑块证据,临床描述,强化降脂,2.1mmol/L（80mg/dl）,极高危(II),强化降脂,立即启动,标准降脂,2.6mmol/L（100mg/dl）,高危,LDL-C目标值,他汀治疗方案,启动他汀的LDL-C,危险分层,极高危(I),极高危(II),高危,2.1mmol/L（80mg/dl）,极高危(II),强化降脂,立即启动,标准降脂,2.6mmol/L（100mg/dl）,高危,LDL-C目标值,他汀治疗方案,启动他汀的LDL-C,危险分层,极高危(I),极高危(II),高危,50%斑块仍在进展。60%,LDL-C降低相同幅度，阿托伐他汀组斑块进展低于普伐他汀组。45%,虚线为平均值95%可信区间的上限和下限,LDL-C变化%,StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080,HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2004;363:757-767.,HPS:未见辛伐他汀40mg预防卒中再发,辛伐他汀,安慰剂,10.4,10.3,0,2,4,6,8,10,12,有脑血管病史n=3,280,无脑血管病史n=17,256,卒中再发率(%),再发事件169,再发事件170,*P3ULN的患者百分比,氟伐他汀(20-80mg),洛伐他汀(20-80mg),辛伐他汀(40-80mg),立普妥(10-80mg),JacobsonTA.AmJCardiol.2006;97:44C-51C,孤立性肝源性转氨酶升高肝脏损害,转氨酶升高同时伴胆红素升高，才表示肝脏损害。,AmJCardiol2006;97suppl:77C81C),他汀诱导的肝酶异常的特点,绝大多数转氨酶升高10ULN的发生率,%,西立伐他汀(0.2,0.3,0.4,0.8mg),瑞舒伐他汀(10,20,40mg),普伐他汀(20,40mg),阿托伐他汀(10,20,40,80mg),辛伐他汀(40,80mg),25,35,45,55,65,BrewerHBJr.AmJCardiol.2003;92:23K-29K,LDL-C降低幅度与CK水平增高的发生率,现有他汀对横纹肌的损伤都很小,美国每百万处方的报告率*,*出版物、期刊和自发报告*根据美国FDA不良事件报告系统和IMS2003年2月的处方统计计算得出2001年9月1日后收到的西立伐他汀的事件报告，不计算在内,03/9908/99,09/9902/00,03/0008/00,09/0002/01,03/0108/01,09/0102/02,03/0208/02,09/0202/03,西立伐他汀总的他汀类(包括西立伐)洛伐他汀辛伐他汀总的他汀类(不包括西立伐)阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,与他汀治疗相关的横纹肌溶解报告率(美国报告率*）,肌酶意义与肌病预防,不一定要测定基线CK，肌病易感性患者强烈推荐基线CK测定若患者肌肉症状不可耐受，不管CK水平如何，应停用他汀。症状消失，可重新使用原有或不同的他汀以及同一剂量或较低剂量若症状可以耐受，CK正常或轻度升高(5ULN)，可继续他汀治疗(维持原剂量或减量)。如CK中度或明显升高，则停用他汀发生横纹肌溶解患者，应停止他汀治疗。一旦恢复，应重新仔细考虑他汀治疗的风险-获益情况,肝病患者能否使用他汀？,美国脂质协会他汀安全性评估建议,下列哪些疾病为他汀治疗的禁忌症？慢性肝病？No,2B；代偿期肝硬化？No,3D；失代偿期肝硬化或急性肝衰？Yes,2DNAFLD/NASH？No,1B代偿期肝病患者服用他汀并不增加横纹肌溶解的危险性,AmJCardiol2006;97(suppl):77C-81C,活动性肝病或血清转氨酶持续升高超过正常上限3倍且原因不明者，不建议使用他汀。,慢性肝病和非酒精性脂肪肝(NAFLD)，可以安全使用他汀,美国脂质协会他汀安全性评估建议AmJCardiol2006;97(suppl):77C-81C,无需监测肝功能，但是需监测肝炎的临床症状：黄疸、不适、疲乏、无力等考虑用总胆红素及其分类，而非单纯转氨酶反映肝功能如发现明显肝脏损伤的客观证据，立即停用他汀如果治疗期间，ALT或AST在1-3倍ULN之间，不必停用他汀如果治疗期间，ALT或AST超过3倍ULN(120U/L)，随访病人并重复这种测试，如仍持续高于此值且无其他原因可供解释,需停用他汀慢性肝病、NAFLD/NASH以及代偿期肝硬化患者，可安全的接受他汀治疗,McKenneyJMetal.AmJCardiol.2006;97:89C-94C,亚太地区NAFLD的处理原则2007年,寻找并治疗代谢紊乱，具体措施包括有效控制2型糖尿病患者的血糖和血脂，以及治疗血脂紊乱。NAFLD患者使用他汀类药物是安全的，根据需要可正常用于代谢综合征患者的防治，通常无需加强肝酶监测。,Chala