肿瘤放射物理学第八章治疗计划设计的物理学原理与生物学基础

程品晶（cheng-pj)核科学技术学院,肿瘤放射物理学,第八章治疗计划设计的物理原理和生物学基础,第一节计划设计中的临床和生物学因素,放射治疗的目的：不论是根治性放疗，还是姑息性放疗，其根本目的在于给予肿瘤很高的治愈剂量而其周围的组织和器官接受的剂量却很少。,治疗增益比：表示因某种治疗技术致成的肿瘤控制概率与周围正常组织损伤率之比，该比值正比于两者所受的剂量之比。治疗比：正常组织耐受剂量和肿瘤致死剂量之比，不受治疗技术的影响。,例：照射野内肠管的耐受剂量为5000cGy，精原细胞瘤的致死剂量为2500cGy，治疗比大于1；畸胎瘤的致死剂量为10000cGy，治疗比小于1。治疗比大于1的，用放射治疗有可能治愈，治疗比小于1的，放射治疗治愈的可能性小。,曲线说明:正确选择肿瘤的治疗剂量，对控制肿瘤和减少正常组织并发症有很大影响。,为了便于放射治疗医生和放射物理工作者进行治疗计划的设计，表8-1、表8-2分别给出了各种类型、不同期别的肿瘤的致死剂量和各种正常组织的耐受剂量，是设计放射治疗计划的依据。,两个重要表格：,影响放射生物效应的因素：剂量分次和剂量率（用LQ等数学模型描述）、受照的体积因子。受照的体积因子对生物效应的影响：（1）由于肿瘤体积增加，肿瘤克隆源细胞数增多，对给定的剂量水平，治愈率随受照体积的增加而减小；（2）照射范围的增加，有可能使重要器官或组织卷入照射野的体积增大，放射并发症概率增加。,二、临床和生物学因素,一、临床剂量学原则,第二节临床剂量学原则及靶区剂量规定,（1）肿瘤剂量要求准确。照射野应对准所要治疗的肿瘤区即靶区。对那些肿瘤范围不易确定或手术后的患者，在施行根治性放疗时，就必须注意将潜在转移区域也包括在内。,一个比较好的治疗计划应满足下列四项条件：,（2）治疗的肿瘤区域内，剂量分布要均匀，剂量变化不能超过5。（3）照射野设计应尽量提高治疗区域内剂量，降低照射区正常组织的受照范围。,（4）保护肿瘤周围重要器官免受照射，至少不能使它们接受超过允许耐受剂量范围的照射。,理想的放射源在组织中形成的剂量分布。,二、放射源的合理选择,图84理想剂量学曲线,剂量学特点：最大剂量建成深度随射线能量增加而增加；在最大剂量建成点以前，剂量随深度的增加而增加，并随射线能量的增加而减少；在建成点以后，剂量随深度的增加而减小，并随射线能量的增加而增加。,（一）高能X射线,因剂量建成区域的剂量变化显著，所以一般将肿瘤放在最大剂量点之后。,肿瘤区域剂量分布不均匀，而且肿瘤之后的正常组织受到较高剂量的照射。优点是肿瘤组织前的正常组织剂量较小。,对高能X射线，单野照射时的特点：,对一般体厚为20cm的患者，1025MV能量的X射线比较理想。,（二）高能电子束,剂量分布特点：肿瘤区域的剂量分布比较均匀，符合理想剂量分布，而且肿瘤后的正常组织剂量很小。但肿瘤前的正常组织剂量很高，等于或大于肿瘤剂量。（皮肤剂量随能量的增加而增加，并且接近最大剂量点的剂量）。,高能电子束本身的剂量特性决定于它只适用于治疗表浅的、偏心部位的肿瘤，而且以单野照射较好。,（三）电子和X射线混合束治疗,假设肿瘤之后有重要器官脊髓。两者结合后，在保证得到相同的肿瘤剂量情况下，皮肤剂量和脊髓剂量都相应得到了改善。,（四）高LET射线,负介子、质子和其他重离子等，因电离密度比X射线、电子束的高，称为高传能线密度射线。高LET射线的剂量分布具有理想剂量学曲线的特点，从剂量学的观点看来，是比较理想的放射源。,（一）各区定义,三、外照射靶区剂量分布的规定,肿瘤区(grosstargetvolume，GTV)指肿瘤的临床灶，为一般的诊断手段(包括CT和MRl)能够诊断出的可见的具有一定形状和大小的恶性病变的范围，包括转移的淋巴结和其他转移的病变。当肿瘤已作根治术后，则认为没有肿瘤区。,临床靶区（clinicaltargetvolumeCTV)指按一定的时间剂量模式绐予一定剂量的肿瘤的临床灶(肿瘤区)、亚临床灶以及肿瘤可能侵犯的范围。根据这个定义，对同一个肿瘤区，可能出现两个或两个以上临床靶区的情况。,内靶区(internaltargetvolume，ITV)肿瘤区(GTV)和临床靶区(CTV)都是在静态影像上确定的，没有考虑到器官的运动。但在患者坐标系中，CTV（GTV）的位置是在不断变化的，内靶区定义为在患者坐标系中，由于呼吸或器官运动引起的CTV外边界运动的范围。ITV范围的确定应使得CTV在其内出现的概率最高，以保证CTV在分次照射中，得到最大可能的处方剂量的照射。,计划靶区(planningtargetvolume，PTV)指包括临床靶区CTV本身、照射中患者器官运动(由ITV表示)，和由于日常摆位、治疗中靶位置和靶体积变化等因素引起的扩大照射的组织范围，以确保临床靶区CTV得到规定的治疗剂量。显然计划靶区将决定照射野的大小。,治疗区(treatmentvolume，TV)对一定的照射技术及射野安排，某一条等剂量线面所包括的范围。该等剂量线面原则上要由主管医生选定，但通常选择90等剂量线作为治疗区范围的下限。,治疗区的形状和大小与计划靶区的符合程度，可为医生提供一个很好的评价治疗计划的标准。,照射区(irradiationvolume，IV)对一定的照射技术及射野安排，50等剂量线面所包括的范围。照射区的大小，直接反映了治疗方案设计引起的正常组织受照范围。,冷剂量区(coldvolume)在ITV内剂量低于CTV处方剂量的下限(-5)的范围。,热剂量区(hotvolume)高于CTV处方剂量的上限(5)的范围。,靶区最大剂量计划靶区内最高剂量。当面积大于或等于2cm2（直径l.5cm)时，临床上才认为有意义，当面积小于2cm2时，临床上不考虑其影响。靶区最小剂量计划靶区内最低剂量。靶区最小剂量不能低于治疗区的剂量。靶区平均剂量(MTD)计划靶区内均匀分割的剂量矩阵内的剂量的平均值。平均剂量是临床治疗中的一个很重要的量，它不仅代表组织中的局部能量的吸收，而且与生物效应相关。,靶区中位剂量计划靶区内最大剂量和最小剂量的平均值剂量。靶区模剂量计划靶区内频率出现最多的剂量。剂量热点指内靶区ITV外大于规定靶剂量的范围。与靶区最大剂量一样，当剂量热点的面积等于或大于2cm2（直径1.5cm）时临床上才考虑，但对较小器官，如眼、视神经、喉等，小面积也必须给予注意。,危及器官(organatrisk，OAR)指可能卷入射野内的重要组织或器官，它们的放射敏感性（耐受剂量）将显著地影响治疗方案的设计或靶区处方剂量的大小。在确定计划靶区时要考虑这些器官的存在。与计划靶区PTV的定义一样，在勾画危及器官OAR范围时，应考虑器官本身运动和治疗摆位误差的影响，其扩大后的范围，称为计划危及器官官区(planningorganatriskvolume，PORV)。,（二）危及器官及其剂量,危及体积(riskvolume，RV)指危及器官OAR卷入射野内并受到一定剂量水平照射的范围，RV的大小和受照射剂量水平直接关系到该器官因照射引起的可能的损伤即正常组织并发症概率(NTCP)的大小。因此，在计划设计时，应注明RV的范围及其相应的剂量大小。例如：左肾剂量21Gy;全肾，或左肺剂量最大53Gy;40肺组织剂量高于25Gy等。,射野设计是肿瘤放射治疗计划设计中的极其重要的一环，它既要体现主管医生对具体患者的治疗要求，又要考虑到治疗计划执行过程中，治疗体位的可实现性和重复性，以及机器所能提供的极限条件。,第三节照射技术和射野设计原理,体外照射常用的照射技术有：固定源皮距(SSD)技术，等中心定角(SAD)技术和旋转(ROT)技术三种。,一、体外照射技术的分类,图814SSD、SAD照射技术示意图,固定源皮距照射是将放射源到皮肤的距离固定，不论机头在何种位置。在标称源皮距下，将治疗机的等中心放在患者皮肤上(A点)，而肿瘤或靶区中心T放在放射源S和皮肤入射点A两点连线的延长线上。该技术摆位的要点是机架转角一定要准确，同时要注意患者的体位，否则肿瘤中心了会逃出射野中心轴甚至照射野之外。,等中心定角照射是将治疗机的等中心置于肿瘤或靶区中心T上。其特点是，只要等中心在肿瘤或靶区中心T上，机架转角的准确性以及患者体位的误差，都能保证射野中心轴通过肿瘤或靶区中心。该技术的摆位要求是保证升床准确。,旋转(ROT)技术与SAD技术相同，也是以肿瘤或靶区中心为旋转中心，用机架的旋转运动照射代替SAD技术中机架定角照射。SAD技术应用越来越多，SSD技术只是对姑息治疗和非标称源皮距离照射时才使用。,若肿瘤落在治疗区内，能量选择合适，单野照射可在靶区内获得较好的剂量分布。若将靶区后缘深度d后取在90或95剂量线，电子束能量可近似选为：,二、高能电子束射野设计原理,其中23MeV为选用不同大小射野和适应加速器上电子能量设置所加的调整数。,射野大小按IEC对电子束射野内平坦度和对称性的要求，一般取计划靶区横径的1.18倍。随着电子束能量的增加，皮肤剂量和肿瘤后面正常组织的剂量也增加，因此临床常用的电子束能量不能太高，425MeV较为理想，而且单野照射比多野照射优越。,因剂量建成区内剂量变化梯度较大，剂量不易控制，靶区应放到最大剂量点深度之后。,三、X（）射线射野设计原理,（一）单野照射,由于百分深度剂量随深度呈指数递减，靶区范围较大时，靶区内剂量分布很不均匀，除非靶区范围很小（如治疗颈、锁骨上淋巴结）时，可使用单野照射外，临床上不主张用单野治疗。,对偏体位一侧病变，例如上颌窦癌等。两平野交角照射时，靶区剂量不均匀。用适当角度的楔形滤过板，可使靶区剂量均匀。=90-/2,（二）两野照射,两野交角照射,对中位病变，一般采取两野同轴对穿照射。两野对穿照射的特点是，当两野剂量配比相等时，可在体位中心得到左、右、上、下对称的剂量分布。,两野对穿照射,轴向的剂量分布要比横向的好，因此要将射野适当扩大才能满足靶区剂量均匀性的要求。,图817两野对穿照射的剂量分布（Dm1：Dm21.0：1.0）,要使靶区剂量比两侧正常组织剂量高，拉开肿瘤剂量和正常组织剂量范围，得到大于1的治疗增益比，一般应使每野在体位中心处的深度剂量PDD1/2间距75。,当靶区所在部位有组织缺损而又必须用两野对穿照射时，如乳腺癌的切线野照射、喉癌的两野对穿照射等，必须加楔形板，对线束的进行修整以获得特定形状的剂量分布。,由于射线的能量原因，两野对穿照射时其百分深度剂量不能满足要求（每野在体位中心处的深度剂量PDD1/2间距75）。这时，应设立第三野，形成三野照射。,（三）三野照射,三野照射,改进方法：首先，设法使对穿野均匀对称的剂量分布变成不对称的分布，即从第三野的方向看，造成一个深度剂量随组织深度增加而增加的剂量分布。然后，与第三野的实际剂量分布合成，形成均匀的靶区剂量。（楔形滤过板可以实现这种要求，注意楔形角和各野剂量配比）,在病变(靶区)和重要器官间设立“安全线”。如图823所示，胰腺(靶区)周围的重要器官中，首先要保护的器官应是双侧肾及脊髓，同时要兼顾到小肠及胃的受量。显然“安全线”应置于图示AA的位置。,三野技术中射野方向的设置步骤为：,过靶区中心作B-B的垂直线OC，确定第三野的入射方向。射野方向确定后，根据每个射野在靶区中心的百分深度剂量，计算出对穿野应使用的楔形板的楔形角和每个野的剂量配比。,过靶区中心作“安全线”的平行线B-B。B-B即为对穿野的方向。,对食管肿瘤，靶区位于两侧肺之间，后面有脊髓，都是需要保护的重要器官，存在互相垂直的三条“安全线”。,三野交角照射,如果要保护肺，只能采用高能射线两野对穿照射，脊髓会受到与食管一样的甚至更高的剂量；如果要保护脊髓，当病变位于上段或颈上段时，因靶区较浅，可用两野交角照射技术，肺的受量也不会太高。但当病变位于中下段时，因靶区位于体位中心，很深，需用平行于AA“安全线”的对穿野。因食管野都很长(1216cm)，用平行A-A的对穿野，意味着几乎全肺受到与靶区同等剂量的照射。,因此，对食管部位肿瘤，为了避免两侧肺的过多照射和减低脊髓受量，采取图8-26所示的三野交角照射。两后野因交角形成“内野”形剂量分布，与前野构成一个相对照射野，故在靶区形成均匀剂量分布。,第四节时间剂量因子,一、分次放射治疗的生物学基础,分次照射后正常组织及肿瘤组织的恢复及生长情况都不相同：正常组织在受照射后，细胞增殖周期恢复正常的时间快，而肿瘤组织对放射的损伤修复慢，细胞增殖周期延长；照射后虽然肿瘤可能有暂时的加速生长的现象，但这种生长速度还比不上正常组织为修补损伤而出现的增殖快；肿瘤细胞群内的生长比率原来就比正常组织要大，处于细胞周期的细胞多，因此受致死损伤的就比正常组织要多。,一、分次放射治疗的生物学基础,肿瘤组织和正常组织的剂量效应之间取适当的折中位置的剂量。,靶区最佳剂量,靶区最佳剂量：不引起正常组织严重并发症的肿瘤控制剂量。,靶区最佳剂量实现方式：优化治疗方案的物理措施，如使用不同的照射技术和使用不同的放射源将剂量尽可能集中到靶区；优化生物干预手段，如增加肿瘤细胞的放射敏感性或减低正常组织的放射敏感性；恰当选择时间剂量因子，扩大肿瘤的局部控制率和减少正常组织的损伤程度。,时间剂量因子是提高放射治疗增益比的一项重要措施。,（一）细胞存活理论,经过照射后细胞的存活分数与剂量的关系。,低剂量区段A：细胞存活分数随剂量增加而急剧减少；高剂量区段B：细胞存活分数随剂量增加相对较慢。,指数杀灭特征,常规放疗单次剂量位于区段A，肿瘤控制剂量位于区段B。,靶理论认为细胞内存在敏感的靶，只有将它击中，细胞才能被灭活。,单靶单击模型：认为每个细胞内只存在一个靶点，它只要受到一次击中，该细胞就被杀灭。,细胞存活分数：,P为细胞受击的平均概率，与剂量成线性关系。,D0为细胞的平均致死剂量。,多靶单击模型：每个细胞内只存在多个靶点，只有细胞内所有靶都被单次击中，该细胞才能被杀灭。,低剂量段曲线有肩区，说明在此段细胞内n个靶接受剂量D照射后，没有全部被击中，这种损伤称之为细胞亚致死损伤。亚致死细胞可能自行修复，修复过程可用半修复时间表示，典型半修复时间为1h。,初始斜率为零,两维多靶理论,式中1D0为单靶单击造成细胞直接致死的平均致死剂量，这里单靶指细胞内n个靶同时被一次击中。nD0为亚致死损伤的累积平均致死剂量。,线性二次（L-Q）模型如果一个DNA分子的两条链或一个染色体的两个臂同时受损时，细胞才被杀灭。它可以是单个电离粒子作用的结果，也可以是两个不同电离粒子协同作用的结果。,式中a为单位剂量的单个粒子使细胞直接杀灭的平均概率，单位为cGy-1；b为单位剂量平方的两个粒子使细胞杀灭的平均概率，单位为cGy-2。,单个粒子作用,两个粒子协同作用,D=a/b时称为模型参数，代表了细胞存活曲线的曲度。a/b值越大，细胞对亚致死损伤的修复能力越低，反之越高,a损伤：不可修复的损伤,b损伤：可修复的损伤,（二）细胞内放射损伤的修复,影响肿瘤和正常组织的辐射生物效应因素（4R）：细胞受照射后的修复(repair),再群体化(repopulation),细胞周期的再分布(redistribution)肿瘤内乏氧细胞的再氧合(reoxygenation),细胞受照射后产生的损伤类型：,亚细胞水平的损伤，特别是染色体的损伤和畸变,细胞增殖周期的延长或分裂延迟以致细胞群放射敏感性的改变,某些细胞群丧失分裂能力,细胞死亡及繁殖能力的丧失，导致正常组织的损伤或肿瘤组织的消退,修复速度：半修复期T1/2,定义为50%细胞损伤得到修复所需的时间,亚致死细胞的损伤修复：修复速度、修复能力,修复能力：a/b比值,不同类型的组织修复亚致死损伤的速度是不一样的。,按照细胞照射后，损伤表达的时间不同可将增殖性组织分为两大类：照射后损伤出现早或增殖快的组织称为早或急性反应组织；（皮肤、粘膜、小肠上皮细胞等，大部分肿瘤组织）照射开始后很长时间损伤才表达或增殖慢的组织称为晚反应组织。（肺、肾、脊髓、脑等组织）,小肠上皮细胞,脊髓,低于交点剂量，晚反应组织的损伤较肿瘤（早反应）组织的小，高于这个交点剂量，晚反应组织的损伤较肿瘤（早反应）组织的大。,两种途径解决该问题：采取X（）射线立体定向治疗或调强适形治疗或质子重离子治疗；采取分次照射。,为控制肿瘤要求剂量必须大于D交，可是晚反应组织的损伤太大。,a:分次剂量小于交点剂量,b:分次剂量大于交点剂量,低于交点剂量分次照射，分次剂量越小，保护作用越大。,避免分次剂量高于两种曲线的交点剂量！,最佳分次剂量可能位于两种组织的细胞存活曲线相距最大的位置，一般约为交点剂量的50%,由肿瘤患者群体的L-Q模型特征参数推导出最佳分次剂量,几何保护因子：正常组织的有效剂量与靶区（肿瘤）的有效剂量之比,为计入f因子，交点剂量公式改写成：,脚标1表示正常组织，2表示肿瘤组织,为表述因采用某种照射技术而带来的对正常组织的保护作用，定义几何保护因子。,必须使f1,（三）细胞的增殖,组织受到照射，经过一段时间后，细胞会产生增殖。早晚反应组织的增殖情况不同。影响晚反应组织射线生物效应的主要因素是细胞的修复，而不是增殖。,放疗疗程增长能缓解急性反应，证实早反应组织经照射后会发生增殖，增殖开始的时间与组织增殖动力学、照射引起的细胞周期的阻滞等有关。,照射能促进肿瘤细胞的快速增殖，原因是：1、肿瘤生长过程中不断发生细胞丢失造成肿瘤干细胞增加2、肿瘤细胞存在异质性，不同部位的的干细胞生长速度不一样，照射杀死生长速度不同的细胞，其结果是肿瘤内大部分由增殖快的细胞占有