第八章--单室模型

第八章单室模型,本章要求,1.掌握单室模型静脉注射的基本原理、模型的建立以及药物动力学参数的求算；2.掌握静脉单室模型静脉注射尿药数据的求算；3.掌握静脉滴注给药的基本原理、模型的建立以、药物动力学参数的求算及负荷剂量；4.掌握单室模型血管外给药的基本原理、模型的建立以及药物动力学参数的求算；5.了解单室模型血管外给药的尿药数据计算；,概述,某些药物进入体内后，能迅速向各个组织器官分布，以致药物能很快在血液与各组织脏器之间达到动态平衡，即动力学上的“均一状态”，此时，可将整个机体视为一个隔室，依此建立的药动学模型称为单室模型，这类药物为单室模型药物。,第一节静脉注射,一、血药浓度1.模型的建立*,机体为单隔室,（1）单室模型药物静注给药给药动力学模型,dX/dt：体内药物的消除速度负号：药物量随时间推移而减少,X0：静脉注射的给药剂量X：t时刻体内药物量k：一级消除速率常数,（2）单室模型药物静注给药动力学方程,（3）单室静脉给药药物动力学特点体内没有吸收过程，只有消除过程；药物的消除速度与体内药物浓度（药量）成正比,2.血药浓度与时间的关系,拉氏变换：,查表，原函数为：,两端除以表观分布容积V,单室模型静脉注射给药血药浓度-时间曲线,两边取对数，得,或,单室模型静注后，血药浓度经时过程基本公式,指数函数,3.基本参数k与C0的求算药物在体内的转运规律完全取决于表观一级消除速度常数k和初始浓度C0方法一：作图以lgC对t作图，可得一条直线斜率=截距=,方法二：线性回归法（最小二乘法）,设,a，b的计算公式,求出a，b，即可求出k，C0,4.其他参数的求算（1）生物半衰期*（t1/2）生物半衰期*：表示药物在体内通过各种途径（任何时间开始）消除一半所需要的时间。将t=t1/2时，C=C0/2则：lnC0/2=-kt+lnC0t1/2=ln2/k=0.693/k*,生物半衰期特点*：药物生物半衰期与消除速率常数成反比，与给药剂量无关；表征药物在体内经生物转化后从体内消除速率的快慢，说明消除效率；生物半衰期是药物的特性；与用药者的生理及病理变化,体内药物消除某一百分数所需的时间：,所需要半衰期的个数：,消除90%所需3.32个半衰期,熟记,（2）表观分布容积（V）*定义：体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数。可以设想为体内的药物按血浆浓度分布时，所需要体液的理论容积。X0为静脉注射剂量；C0为初始浓度（3）血药浓度-时间曲线下面积（AUC）*根据高等数学知识，曲线的面积采用定积分计算，即将血药浓度对时间的函数C=C0e-kt,由时间0至间作定积分，所得面积为AUC0。,。,（4）体内总清除率（CL，TBCL）*是单位时间从体内消除的含药血浆体积或单位时间从体内消除的药物表观分布容积,例题1,给某患者静脉注射一单室模型药物，剂量1050mg，测得不同时刻血药浓度数据如下：,试求该药的k，t1/2，V，CL，AUC0以及12h的血药浓度。,计算药动学参数,二、尿药排泄数据血药浓度测定动力学参数面临的问题*：某些药物用量甚微，或由于在体内的表观分布容积太大，从而血药浓度过低，难以准确测定；血浆成分复杂，杂质的干扰严重；一些内源性物质，采用血药浓度法研究药物动力学存在体内基础浓度的影响；血样的采集比较复杂，多次采血对人体有损伤尿排泄数据计算动力学参数符合的条件*：大部分药物以原形从尿排出；药物经肾排泄符合一级动力学过程，尿中原形药物产生速率与体内当时药量成正比,（一）尿排泄速率与时间的关系（速度法）*,X：体内药量ke：表观一级肾排泄速度常数knr：表观一级非肾排泄速度常数Xu:为t时间尿中原形药物累积量Xnr:非肾途径排泄的药物总量消除速度常数：k=ke+knr,静脉注射给药单室模型，肾排泄动力学方程：,以lg（dXu/dt）t作图，得一直线方程斜率=-k/2.303，截距=lg（keX0）讨论：通过该直线求出得是总的消除速率常数k，而不是肾排泄速率常数ke;严格讲，理论上的“dXu/dt”应为t时间的瞬时尿药排泄速度，实际工作中是不容易或不可能测出的，而是采用两次集尿时间间隔的平均尿药排泄速率，以两次集尿的中点时间tc代替t；采样时间间隔在2个生物半衰期以内,根据公式：,拉氏变换解出Xu：,累积尿药量Xu与时间t的关系：,(二)尿排泄量与时间关系（亏量法）,当t时，最终经肾排泄的原形药物总量为：,两式相减：,累积尿药排泄量：,最大尿药排泄量：,斜率,截距,以对t作图，可得一条直线，,根据：,fr（肾排泄率）反映了肾排泄途径在药物的总消除中所占的比率；静脉注射给药后，药物在尿中的回收率，等于该药的肾排泄率,速率法与亏量法的优缺点比较*,1.亏量法作图对误差不敏感，k较速率法准确，因速度法用2次集尿时间段的平均排泄速率代替瞬时排泄速率。2.速率法较亏量法简单，速度法不一定收集全过程的尿样（3-4个半衰期），亏量法必集尿7个半衰期以上，且不得丢失任何一份尿样。,1.血药法（血药浓度的对数-时间做图）2.尿药速率法（尿药排泄速率的对数-时间做图）3.尿药亏量法（尿药排泄亏量的对数-时间做图）,小结：单室模型静脉注射给药，动力学参数求法*,(三)肾清除率（Clr）定义：单位时间内从肾完全清除其中所含药物的血浆体积，即单位时间内肾将多少体积血浆中药物全部清除。单位：ml/min，ml/h,所有的清除率都可以用速率常数与分布容积的乘积的形式表示。,某单室模型药物200mg给患者静脉注射后，定时收集尿液，测得累积尿药排泄量Xu如下，试求该药的k，t1/2及ke值。,例2,速度法：,亏量法：,第二节静脉滴注,一、血药浓度1.模型的建立静脉滴注亦称静脉输注，是以恒定速度向血管内持续给药的给药方式。滴注的持续时间为T。在滴注过程中（0tT），体内药量变化包括两个方面：一是药物以恒定速度k0进入体内，二是体内药物以一级速率常数k从体内消除。滴注结束后，体内药物只存在消除过程。,k0,X,k,dX/dt：体内药物量的瞬时变化率k：一级消除速率常数k0：静脉滴注速率，以单位时间内的药量来表示,拉氏变换,查表：,2.血药浓度与时间的关系*,体内血药浓度C与时间t的函数关系式,3.稳态血药浓度（Css）*在静脉滴注开始的一段时间内，血药浓度逐渐上升，然后趋近于一个恒定水平，此时的血药浓度值称为稳态血药浓度或称坪浓度，用Css表示。稳态药物浓度与静脉滴注速度成正比，在达到稳态血药浓度的状态下，体内药物的消除速度等于药物的输入速度。当t时，e-kt0,一般药物的k和V等基本参数恒定，故静脉注射问题血药浓度由k0决定,滴注时间相同，k越大（t1/2越小），达坪分数越大，达到坪浓度越快。,4.达稳态所需时间（达坪分数与半衰期的关系）静滴时，达坪浓度以前的血药浓度C，一直小于Css，任何时间的C可用Css的某一分数来表示，即达坪分数：,不论何种药物，达到坪浓度某一分数所需半衰期个数相同，但所需时间不同。（教材P202表8-2）,例题3某患者体重50kg，以每分钟20mg的速率静脉滴注单室模型药物普鲁卡因，计算稳态浓度是多少？静滴10h的血药浓度是多少?（t1/2=3.5h;V=2L/kg)已知：W=50kg；k0=20mg/min；t1/2=3.5h；V=2L/kg；T=10h,二、药代动力学参数的计算静脉滴注停止后，体内血药浓度的变化仅有消除，血药浓度的变化相当于快速静脉注射后血药浓度的变化，也是一级速率过程。,t为静脉滴注结束后的时间；C为停止滴注给药后t时的血药浓度；C0为停止滴注给药时的血药浓度。,两边取对数,1.稳态后停滴C0应等于停滴时的血药浓度，即稳态血药浓度Css,2.稳态前停滴C0应为静脉滴注T时间的血药浓度则停滴后某一时间t血药浓度-时间关系为,T为滴注时间，t为停滴后的时间，应从停滴后算起,三、负荷剂量*在静脉滴注之初，血药浓度与稳态浓度的差距很大，药物的半衰期如果大于0.5h，则达稳态的95%需要2.16h以上；为此，在滴注开始时，需要静注一个负荷剂量（首剂量），使血药浓度迅速达到或接近Css，继之以静脉滴注来维持该浓度。,静注负荷剂量后，接着恒速滴注，体内药量的经时变化为每一过程之和，则：,静注+静滴,（1）若静脉滴注速率k0=X0*k，则X=X0*，体内药量维持在X0*，血药浓度在滴注期间不变；（2）若期望体内血药浓度在静脉滴注期间恒定在稳态浓度，则控制负荷剂量：（3）若同时控制负荷剂量和滴注速度，则从0时间到停止滴注，体内药量保持不变，血药浓度为稳态血药浓度。,第三节血管外给药,一、血药浓度1.模型的建立血管外给药途径包括口服、肌肉注射或皮下注射，透皮给药，黏膜给药等。与血管内给药相比，有如下特点：给药后，药物在体内存在一个吸收过程；药物逐渐被吸收进入血液循环，而血管内给药时药物直接进入血液循环。,X0：给药剂量；F：吸收率（0F1），吸收分数，狭义生物利用度；Xa：吸收部位可被吸收进入全身循环的药量；ka：一级吸收速率常数；k：一级消除速率常数；X：体内药物量,血管外给药时，药物的吸收和消除常用一级速度过程描述，即药物以一级速度过程吸收进入体内，然后以一级速度过程从体内消除，这种模型称之为一级吸收模型。,体内药物的变化速率等于吸收速率与消除速率的代数和：,拉氏变换，查表，解得：,体内药量与时间的双指数方程,2.血药浓度与时间的关系吸收部位药物的变化速率与吸收部位药量的关系：,3.达峰时间、峰浓度与曲线下面积,（1）达峰时间（tmax）和峰浓度（Cmax）求峰浓度是一个求极大值的问题，根据高等数学知识：对函数求导，当导数值等于零的时候函数可能有极大值。,展开：,对时间取微分：,由于血药浓度在tmax时达到最大血药浓度(Cmax)，dC/dt=0，所以：,将tmax代替t，可以得最大血药浓度Cmax：将代入上式，得：,从时间为零至无穷大间作定积分,（2）血药浓度-时间曲线下面积（AUC）,AUC也可由实验数据用梯形法求得：,讨论*:tmax由ka，k决定，与剂量大小无关；反映制剂中药物吸收的速度；若k不变，ka增大，达峰时间减少；Cmax与X0成正比；反映制剂中药物吸收的程度。,4.残数法求k和ka残数法*:是药物动力学中把一条曲线分解成若干指数成分的一种常用方法，该法又称羽毛法、削去法或剩余法等。凡是血药浓度曲线由多项指数式表示时，均可用残数法逐个求出各指数项的参数。,假设kak，若t充分大时，e-kat首先趋于零,此式描述血药浓度-时间曲线的消除相（即此时吸收已不再存在）,取对数：,斜率,截距,取对数：,展开，移项，得：,设：,Cr即为残数浓度以lgCr对t作图得另一直线（红线部分），直线的斜率b=-ka/2.303，截距a=lgkaFX0/V(ka-k)因此从直线斜率可求出消除速度常数ka值,令：,lgC-t直线（尾段直线）外推至吸收相中t时间的浓度推算值,吸收相中t时间实测血药浓度值,残数值,斜率,截距,末端直线的延长线,残数线,残数法求k、ka的具体步骤根据lgCt（或lnCt）数据，采用线性回归求得尾段直线方程，根据斜率求k，t1/2,根据截距求A;将吸收相中的时间代入尾端直线方程，求得尾端直线外推线上血药浓度C外推=Ae-kt;求残数浓度（Cr）=C外推-C实测;根据lgCrt（lnCrt）数据，采用线性回归求得残数线方程,根据斜率求ka，t1/2(a);若已知F、X0，根据A可求出V。,注意*：1.应用残数法求ka，药物吸收必须符合一级动力学；2.为保证残数线能作出，必须在吸收相内多次取样。否则，残数值误差太大，一般以不少于3点为宜;3.在kak的前提下，取样时间t应充分大，这样才能使e-kat04.应用残数法是在kak的情况下，这符合大多数药物。但缓释剂型若出现kak，当t时，e-kat0，上式简化为：,二、尿药排泄数据（一）速率法血管外给药大部分以原形从尿排出，药物经肾排泄过程符合一级速度过程,血管外给药，体内药量与时间的关系,两边取对数，得：,斜率,截距,以对t作图,尾端几点成一条直线,尿排泄总量：,拉氏变换：,（二）亏量法,解得：,当t时，最终经肾排泄的原形药物总量为：,最大尿药排泄量,累积尿药排泄量,将公式,代入：,当t时，e-kat0，则：,取对数，得：,斜率,以对t作图，可得一条直线，,亏量：,如果要继续求出ka，可利用残数法；但需注意，利用血管外给药后的尿药数据以残数法求ka时，必须在吸收相内收集足够的尿样，这只有在药物吸收较慢时才有可能。由于多数药物吸收较快，在吸收相内不易获得较多的尿药数据，因此难以精确求出ka，采用此法只能提供初步资料。,Wagner-Nelson法（自学）,三、血药浓度与尿药浓度的关系单室模型药物口服给药后，tc时平均尿排泄速度Xu/t与tc时的血药浓度C(x)呈良好的线性关系，血药浓度与尿药排泄速度的关系式如下:C=0.3405Xu/t+0.2532由于药物的排泄速度与血药浓度成正比，出现最大