第八章-单室模型

第八章单室模型,单室模型：,某些药物进入体内后迅速向全身组织器官分布，并迅速达到分布动态平衡此时整个机体可视为一个隔室依此建立的药动学模型称为单室模型,第一节静脉注射,一、血药浓度法血药浓度与时间关系二、尿药浓度法尿排泄速度与时间的关系尿排泄量与时间关系肾清除率,一、血药浓度法1.模型的建立单室模型静脉注射给药后，分布迅速，基本上只有消除过程X0为静脉注射的给药剂量X为t时刻体内药物量k为一级消除速度常数;消除速度：-dX/dt=kX式中负号表示体内药量X随时间t的推移不断减少。,2.血药浓度与时间的关系解微分方程：-dX/dt=kX经拉普拉斯氏变换得:式中S为拉氏运算子，应用拉氏变换表可得:X=X0e-kt实际工作中，只能测定血中药物浓度C，故两端除以表观分布容积V得:因C=X/V得C=C0e-kt,单室模型静脉注射给药血药浓度-时间曲线,将式C=C0e-kt两边取对数，得:,3.求出k和C0。静注后，测得ti时的血药浓度Ci(i=1,2,3,.n)，以1gC对t作图，得一条直线，根据y=bx+a直线斜率：由b=-k/2.303，得k=-2.303b截距：由a=lgC0，得C0=lg-1a,作图法误差大。多采用最小二乘法作直线回归，即线性回归法，求算公式:一般用计算器求出b和a后，再下求即可求出k和C0k=-2.303b,C0=lg-1a并求r（相关系数）Excel求法：选定X与Y数据，“插入”图表，选项（常选XY散点图）并确定，“图表”菜单，“添加趋势线”，“选项”，选“显示公式”与“显示R平方”，确定。,4.其它参数的求算(1)半衰期(t1/2):t1/2表示药物在体内通过各种途径消除一半所需要的时间。由移项得将t=t1/2时，C=C0/2代入得t1/2=0.693/k,体内消除某一百分数所需的时间即所需半衰期个数可用下法计算。如消除90%所需时间为t=3.32t1/2logC0/C消除某一百分数所需的时间(半衰期个数),（2）表观分布容积(v):V=X0/C0可由式回归直线方程的截距求得C0，代入上式即可求出V.,(3)血药浓度一时间曲线下面积(AUC)可知，AUC与k和v成反比，与X0成正比,(4)体内总清除率(Cl,TBCl):体内总清除率是指机体在单位时间内能清除掉相当于多少体积的流经血液中的药物。用数学式表示为:TBCl=kX/C=kV药物体内总清除率是消除速度常数与表观分布容积的乘积。因AUC=X0/kVkV=X0/AUCTBCl=X0/AUC,例1给患者静脉注射一单室模型药物，剂量1050mg，测得不同时刻血药浓度数据如下:试求该药的k,t1/2,V,TBCI,AUC以及12h的血药浓度。图解法,(2)线性回归法根据式(8-l0),(8-11),(8-12)，先将有关数据计算列表如下,例：某人用消炎药，静注后2小时及5小时测定血药浓度分别为1.2ug/ml及0.3ug/ml，试求出其生物半衰期.（该药在体内按一级动力学消除）解：已知C3=1.2ug/mlC5=0.3ug/ml根据公式C=C0e-kt0.3=C0e-5k1.2=C0e-2k两式相除得0.3/1.2=e-5-(-2)k0.25=e-3k两边取自然对数ln0.25=-3k-1.3863=-3kK=0.463h-1t1/2=0.693/k=0.693/0.463=1.5hr,二、尿药排泄数据血药浓度法是求算药动学参数的理想方法，但血药浓度法不宜用于：药物缺乏精密度较高的含量测定方法;药物用量太小或体内Vd太大，血药浓度过低，难以准确检出;血液中干扰性物质使血药浓度无法测定;缺乏严密的医护条件，不便对用药对象进行多次采血。此时，可以考虑采用尿药排泄数据处理的动力学分析方法。,X：体内药量ke：表观一级肾排泄速度常数knr：表观一级非肾排泄速度常数Xu:尿中原形药物量Xnr:非肾途径排泄的药物量消除速度常数k=ke+knr,尿排泄数据求算动力学参数条件:有较多原形药物从尿中排泄，假定药物经肾排泄过程符合一级速度过程，即尿中原形药物出现的速度与体内当时的药量成正比。,(一)尿排泄速度与时间的关系(速度法)根据上述条件，若静脉注射某一单室模型药物，则原形药物经肾排泄的速度过程，可表示为:dXu/dt：原形药物经肾排泄速度，XU：t时间尿中原形药物累积量，X：t时间体内药物量;Ke：一级肾排泄速度常数。,将X=X0e-kt式代入dXu/dt=keX得:dXu/dt=keX0e-kt两边取对数得lgdXu/dt=lgkeX0e-ktlgdXu/dt=lgkeX0+lge-ktlgdXu/dt=lgkeX0-kt/2.303,由式lgdXu/dt=lgkeX0-kt/2.303可知：以lgdXu/dt对t作图，得一条直线。该直线的斜率与血药浓度法(1gC-t作图)所得斜率相同。通过直线斜率即可求k由直线截距的对数坐标I0，得I0=keX0ke=I0/X0,注意：1、由该直线斜率所求k是全身总消除速度k而不是ke。2、lgdXu/dt是t时的瞬时速度，不能或难以测到。实际以上t1t2（t）内尿中药物排泄量Xu1Xu2（Xu）除以t，即以平均速度Xu/t代替dXu/dt；以t1t2的中点时间tc代替t作图。如t为1，3，5则t1=t2-t1=312t2532，tc1=（t2+t1）/2=2tc2=（t3+t2）/243、以lgXu/t对tc作图时，实验数据点波动较大，即对测定误差敏感。实验数据偏离直线较大，故目视作图法会引起结果较大的误差。最好采用回归分析。,4、实际操作中，因人的生理特点，难以采用相同与较短的时间间隔集尿.（收集尿样的时间间隔超过1倍t1/2，将有2%误差;2倍时为8%;3倍时为19%）。故当t2t1/2，误差不大，最好tt1/2但如t1/2过短，难以在等于或小于t1/2时间内集尿时，引起的误差较大，对这种类型的药物，最好采用相等的集尿时间间隔。,(二)尿排泄里与时间关系(亏量法)尿药排泄速度法数据波动性大，有时难以估算药物的生物半衰期，为克服这一缺点，可采用亏量法，又称总和-减量法(methodofsigma-minus)。该法对药物消除速度的波动不太敏感。,对dXu/dt=keX式作拉氏变换得:得药物经肾(或尿)排泄的原形药物量Xu与时间t的函数关系式。,式中当t时，e-kt0，最终经肾排泄的原形药物总量Xu=keX0/k,由Xu=keX0/k,整理得Xu/X0=ke/kke/k为药物的肾排泄率，反映了药物肾排泄所占的比例，用fr表示：fr=Xu/X0当药物完全以原形经肾排泄时，即ke=k则Xu=X0即尿中药物排泄量等于给药量，这个公式说明，静脉注射给药后，药物在尿中的回收率，等于该药物的肾排泄率。,由Xu=keX0(1-e-kt)/k=Xu(1-e-kt)当t时，Xu=keX0/k以上二式相减得Xu-Xu=Xu-Xu(1-e-kt)=Xu（1-1+e-kt)=Xue-kt两边取对数得：lg(Xu-Xu)=lgXue-kt=lgXu+lge-kt=lgXu-kt/2.303,由上式lg(Xu-Xu)=lgXu-kt/2.303可知：以lg(Xu-Xu)对t作图为一直线，b=-k/2.303可求k由a=lgXu=lgkeX0/k令I0=log-1a=keX0/k可求ke=I0k/X0,待排泄药物量，即亏量,血浓法、速度法与亏量法比较：三种方法作图均为直线，其斜率均为-k/2.303，三条直线是平行的。可根据情况选择一种求k。亏量法与尿药排泄速度法相比，亏量法对误差因素不敏感，实验数据点比较规则，趋近直线，k值较尿排泄速度法准确。速度法较易为受试者接受。速度法集尿时间只需3-4个tl/2，且确定一个点只需要连续收集两次尿样，不一定收集全过程的尿样。而亏量法需Xu,集尿时间长(7个t1/2)，且不得丢失任何一份尿样，对t1/2长的药物较困难。,(三)肾清除率(Clr)肾清除率:单位时间内从肾中萃取或排泄掉的药物相当于血液的体积数，用Clr表示。单位ml/min或l/h。就药物动力学而言，肾清除率是简单的地指尿药排泄速度对血药浓度的比值，即:Clr=(dXu/dt)/C或,由dXu/dt=keXClr=(dXu/dt)/C得Clr=keX/C因V=X/C则:CIr=keV即肾清除率CIr为尿药排泄速度常数ke与表观分布V容积的乘积。所有的CI都可以用速度常数k与分布容积V的乘积来表示,将式Clr=(dXu/dt)/C整理得:dXu/dt=Clr.CdXu/dtb=Clr(X/t)C从上式可知，用dXu/dt对相应的集尿间隔内中点时间tc的血药浓度C作图，可以得到一条直线，直线的斜率即为肾清除率(见图)。在实际工作中，可用实验所测得的Xu/t代替dXu/dt对集尿期中点tc的血药浓度作图。即Clr=(dXu/dt)/C(X/t)/CtC,第二节静脉滴注一、血药浓度1.模型的建立恒定速度向血管内给药:药物以恒定速度k0进入体内；体内药物以k消除。模型如下K0k在0tT时间内，体内药物量X一方面以k0恒速增加，一方面从体内消除，药物的变化速度应该是这两部分的代数和，用微分方程表示为:,X,dX/dt=k0-kX,dX/dt=k0-kXdX/dt：体内药物量X的瞬时变化率;K0：零级静脉滴注速度常数，以单位时间内的药量来表示;K：一级消除速度常数。,2.血药浓度与时间关系将式dX/dt=k0-kX经拉氏变换，得:,式为静脉滴注体内药量X与时间t的函数关系式。以X=VC关系式代入，可得:上式即为静脉滴注体内血药浓度C与时间t的函数关系式。,3.稳态血药浓度(Css)从可见，在静脉滴注开始的一段时间（t较小）内，血药浓度C逐渐上升，随着t较大，e-kt0，C趋近于恒定，此时的血药浓度值称为稳态血药浓度或称坪浓度，用Css表示.此时，体内药物的消除速度等于静滴的输入速度。即当t时，e-kt0Css=k0/kVCss稳态血药浓度与静滴速度k0成正比。如图示,4.达稳态所需时间(达坪分数fss与半衰期t1/2的关系)滴注时，达坪浓度以前任一时间的C值可用相当于Css的某一分数来表示，即达坪分数fss表示:,设n=t/t1/2，则t=nt1/2,又因k=0.693/t1/2,则kt可表示为:代入fss=1-e-kt得fss=1-e-0.693n移项得1-fss=e-0.693n取对数得lg(1-fss)=lge-0.693n=-0.693n/2.303n=-2.303lg(1-fss)/0.693n=-3.32lg(1-fss),根据fss=1-e-ktk愈大，f趋近于1愈快，即达到坪浓度愈快。换言之，药物的t1/2愈短（与k成反比），到达坪浓度亦愈快。据：n=-3.32lg(1-fss)以t1/2的个数n来表示时，不论t1/2长短如何，达到坪浓度某一分数f所需要的n值，不论何种药物都是一样的.例如，达到Css的90%需3.32个t1/2，达到Css的95%需4.32个t1/2,可用n=-3.32lg(1-fss)与t=nt1/2直接求得:n=-3.32lg(1-0.95)=4.319t=nt1/2=4.3195=21.6h,二、药物动力学参数的计算,1.稳态后停滴:当达到稳态水平时(T时）停止静脉滴注，则t时的血药浓度可看做是C0=Css的静注，经历t时的浓度为:C=C0e-kt=Csse-kt=(k0/kv)e-kt式中，t为滴注结束后的时间;C为达稳态停止滴注给药后时间t时的血药浓度;.该式可求k及V。即在停药后不同时间取血，测定血药浓度，以1gC对t作图，得到一直线(如图)。logC=log(k0/kV)kt/2.303其斜率为-k/2.303求得k值。从直线的截距log(k0/kV)，可以求出V。,2.稳态前停滴输注至T时：T时后只有消除相当于C0=CT的静注，由T至t浓度C为：C=CTe-kt即取对数以停药后的logC对t作图，也为一条直线。从直线的斜率可求出k。若k0,k以及滴注后的稳态血药浓度Css已知，则从截距可求V。,C0=CT,P182,三、负荷剂量静滴之初，C距Css的差距很大：达99.22%Css需7t1/2（1）如快速静注一个负荷剂量(loadingdose),可使C迅速达到或接近95%或99%，再以静脉滴注来维持该浓度。负荷剂量亦称为首剂量。计算方法如下:据V=X/C有V=X0/Css则负荷剂量X*即X0=VCss,静注负荷剂量后，接着以恒速滴注，此时体内药量的经时变化为代入X0=VCss,，ko=CssVk则得X=CssV可见，按照静脉注射上述负荷剂量并同时静脉滴注，从0时间直至停止滴注的这段时间内，体内药量是恒定不变的。（2）利用快速静滴Tmin，滴速为k0*，再按k0恒速滴注：,第三节血管外给药一血药浓度1模型的建立血管外给药有吸收过程。对一级吸收模型：X0：给药剂量;F：吸收率;Xa：吸收部位的药量;ka：一级吸收速度常数;X：体内药量;k：一级消除速度常数。,dXa/dt=-kaXa,dX/dt=kaXa-kX,2.C-t关系因吸收部位药物的变化速度与吸收部位的药量成正比，用微分方程表示为:dXa/dt=-kaXa体内药物的变化速度dX/dt应等于吸收速度与消除速度之差，即:dX/dt=kaXa-kXdXa/dt=-kaXadX/dt=kaXa-kX,解上述两个微分方程或经拉氏变换并求解得由于血管外给药，吸收不一定充分，在X0项前c乘以：“吸收系数F”(0F1):表示吸收占剂量的分数值，即吸收率，或称其为“生物利用度”。则上式变成:,两端同除V得由该式可进行如下参数求算,3.达峰时、峰浓度与曲线下面积(1)达峰时(tmax)和峰浓度(Cmax)单室模型血管外途径给药C-t关系为单峰曲线。,峰左边称吸收相，此时吸收速度dXa/dt消除速度dX/dt，曲线上升，主要体现药物吸收情况峰右边称吸收后相(即消除相)，此时dX/dtdXa/dt。主要体现药物消除情况(可求k）在到达峰顶的一瞬间，dXa/dt=dX/dt，C=0。达峰浓度(Cmax)，峰时(tmax)。由C-t关系令kaFX0/V(ka-k)=A则C=A(e-kt-e-kat)上式求导（对时间取微分），有:C=A(e-kt-e-kat)=0,由于血药浓度在tmax时达到最大血药浓度(Cmax),dC/dt=0，所以简化后得,取对数并求tmax得从上式看出:tmax与X0无关，只与ka和k有关。,将tmax代入C-t关系，得Cmax:将代入得可知Cmax与X0成正比。tmax与Cmax反映制剂中药物吸收的速度和程度,(2)AUC是血药浓度一时间曲线的又一个重要参数.参考因00故AUC=FC0/k,AUC也可用梯形法求得：求出试验制剂T与参比制剂R的AUC后可求T的相对生物利用度：Frel=AUCT/AUCR100%若与该药物iv后的AUCiv=C0/k相比可求绝对生物利用度:Fabs=AUCT/AUCiv100%,4.残数法求k和ka。残数法是药物动力学中把一条曲线分解成若干指数成分的一种常用方法，该法又称羽毛法、削去法或剩余法等。由C-t关系：,t充分大时e-kat0,假设kak,当t充分大时，e-kat0，上式简化为为便于区别，此时的C也可表示为C此式描述吸收后相特征，两端取对数得,以lgC对t作图得二项指数曲线，其尾端为一条直线，直线的斜率b=-k/2.303，该直线外推至t=0时,截距a=lgkaFX0/V(ka-k)从直线斜率可求出消除速度常数k值。,若F,V已知，从截距a=lgkaFX0/V(ka-k)中可求出ka。但如F,V未知，则应用残数法求ka。方法如下:将C-t关系式移项得两端取对数得：,令C=C-C=Cr或：Cr即为残数浓度得以lgCr对t作图得另一直线（虚线部分），直线的斜率b=-ka/2.303，截距a=lgkaFX0/V(ka-k)因此从直线斜率可求出消除速度常数ka值,Cr值意义：外推浓度C-实测浓度C=残数浓度(Cr);即：Cr是当t足够大时的C-t关系式：C=在代入吸收相较小的t时所求得的外推浓度C与该t时实测浓度C之差，故称残数法。Cr值求法：在“lgC-t”半对数图上，将图中曲线尾端直线部分外推至与纵轴相交，用外推线上血药浓度值减去吸收相中同一时间实测浓度，得到一系列残数浓度值，即Cr值。然后以lgCr-t作图，得残数线。,1.71,Cr=-0.2008t+0.6064,y=-0.2008x+0.6064,现将残数法此法操作步骤总结如下:(1)作1gC-t图;(2)用消除相(曲线尾段)几个点作直线求直线方程并求k;(3)将直线外推得外推线，求吸收相各时间的t1,t2,t3.在外推线相应外推浓度C1外,C2外，C3外(作图或用消除