第八章 单隔室

第八章单室模型,中国药科大学吴琼珠,药物动力学（pharmacokinetics):,应用动力学原理与数学处理方法，定量描述药物在体内动态变化规律的学科。,药物动力学研究方法,房室/隔室模型Compartmentmodel,把药物分布速率相似的部分以隔室/容器来表征将复杂的机体模拟为隔室/容器的组合同一隔室内药物的分布处于动态平衡通常药物的消除和隔室间转运为一级过程,房室/隔室模型Compartmentmodel,单室模型singlecompartmentmodel,药物进入机体以后，能迅速向各组织器官分布，以致在体液与各组织器官很快达到动态平衡，整个机体可视为一个隔室。,X,第一节单室模型静脉注射一、血药浓度,X为体内药量，dX/dt为药物消除速度，K为消除速度常数，负号表示药量减少,血药浓度与时间关系,或,药动学参数的计算,1、一级消除速率常数（单位：h-1）从直线斜率可计算K,或,t1/2表示药物在体内通过各种途径消除一半所需的时间。消除90%所需半衰期个数,2、消除半衰期,药物消除某一百分数所需半衰期个数,3、表观分布容积V：,给药剂量与血药浓度间相互关系的一个比例常数,从截距求出C0，V=X0/C0,4、AUC，Areaunderthecurve,血药浓度-时间曲线下面积,4、清除率（CL：Rateofclearance）,机体在单位时间内能清除掉相当于多少体积的血液中的药物。由得，,Dost公式,曲线下面积的近似计算方法(Assessmentofarea),计算经时曲线下面积（AUC）的方法,1.模型化方法或与模型无关的方法（如拉格朗日高次插值多项式逼近法等）对整个曲线的形态及其函数构造进行解析。该方法的不足：1）整个曲线的模拟步骤繁重，且精度差；2）可能不能直接进行积分运算，依靠数值积分,2.对相邻测定点范围内的局部函数构成进行近似模拟与计算，计算该局部曲线下面积；如把诸面积相加，则为整个曲线下面积。面积元法,对数梯形法梯形法计算结果,对数梯形法梯形法计算结果,Example1,已知X0=1050mg，求k,t1/2,V,AUC,CL以及12h的血浓。,logC2.041.901.771.631.361.090.82,结果：,C12=?,Example2,已知X0=2g，求k,C0,t1/2,V,AUC,CL以及14h的血浓。a=-0.4954,b=-0.0610(自己计算）,二、尿药排泄数据,缺乏灵敏度高的测定方法血药浓度过低，难以准确测定血药浓度测定有干扰不方便多次采血,尿样采集方便、非入侵,尿排泄数据,符合条件：1、大部分药物从尿中排泄2、药物经肾排泄过程符合一级速度过程,X0,iv,ke,X（t),V,Xu,Xnr,knr,（一）尿排泄速度与时间的关系（速度法）,log(Xu/t)t中作图，斜率得k、截距得ke,尿药速率计算示意表,t中,log(Xu/t),Slope=-k/2.303,ke=antilog(y-intercept)/X0,knr=k-ke,尿排泄速度与时间的关系（尿药速度法）,Example1,某病人，60kg，静注2.0mg/kg，收集尿液，数据如下，试求该药的k,t1/2,ke值。,（二）尿排泄量与时间的关系（亏量法）(methodofsigma-minus),已知：,肾排泄率：,log(ARE)t线性回归分析斜率-k/2.303，y-轴截距log(keX0/kel),t,logAREorlog(Xu,-Xu),斜率=-k/2.303,ke=kantilog(y-轴截距)/X0,km=k-ke,待排泄尿药量的药动学分析示意表(亏量法),尿药排泄速率法与亏量法比较,采集样品时间长(7t1/2)不能丢失任何一份尿样,排泄速度数据通常要比待排泄尿药量数据要离散,可判断消除速度过程,斜率=-k/2.303,y-轴截距=log(keX0),y-轴截距=log(keX0/k),肾清除率（renalclearance,Clr),实际工作中，Xu/t代替dX/dt，对中点时间的C作图可得一直线，斜率就是Clr,Example2(分别用速度法和亏量法计算）,某单室模型药物100mg给某患者静注后，定时收集尿液，测得尿液排泄累积量Xu如下，试求该药的k,t1/2,ke值。,如V=30L，求该药的Clr以及80小时的累积尿药量。,以lgXu/tt中作图：斜率计算K和t1/2截距计算：Ke亏量法？,亏量法,以Lg()t作图，斜率计算K和t1/2从直线截距计算Ke,第二节单室模型静脉滴注一、血药浓度,k0,k,X,V,稳态血浓Css,在静脉滴注开始时，血浓逐渐上升，后趋于一个恒定的浓度，此时的血浓值称为稳态血浓或坪浓度，Css,输入速度=输出速度,达稳态某一分数所需时间，fss,静脉滴注给药，达坪浓度以前的任意时间血浓值可用Css的某一分数来表示，即达坪分数，fss,说明：K大，时间长，达到1越快，也说明t1/2越短，达坪浓度越快,达稳态某一分数所需时间用nt1/2,说明：任何药物达稳态某一分数所需半衰期个数是一样的,Example1,某单室模型药物，生物半衰期为5h，静脉滴注达稳态血药浓度的95%，需要多少时间？,t=21.6h,Example2,某患者体重50kg，以每分钟20mg的速度静脉滴注普鲁卡因，问稳态浓度是多少？滴注经历10小时的血药浓度是多少？（已知t1/2=3.5h，V=2L/kg),已知k0=1200mg/h，V=100L，t1/2=3.5h,也可用公式直接计算：,Example3,对某患者静脉滴注单室模型药物利多卡因，已知：t1/2=1.9h，V=100L，若要使稳态血药浓度达到3g/mL，应取k0值为多少？,二、药物动力学参数的求算1、稳态后停滴：,上式中t为停止滴注后起始时间,如T,静脉恒速滴注时,如经过T后停止滴注,停止滴注时,停滴后相当于静注,达稳态,分别从斜率和截距求出K，t1/2和V,2、稳态前停止滴注,分别从斜率和截距求出K,t1/2和V,Example4,某药物t1/2=3.0h，V=10L,今以k0=30mg/h静脉滴注，8h停止滴注，问停药后2h体内药物浓度是多少？,停滴时血浓为：,停滴后2h的血浓为：,3、静脉推注+静脉滴注,静脉滴注,4.32t1/2,95%Css,如何尽可能快达到稳态?,静脉注射负荷剂量(X0)，同时以k0速度进行静脉滴注,静脉注射,静脉滴注,线性动力学，相加性,负荷剂量(loadingdose),负荷剂量滴注速度,说明：体内药量是恒定不变的,=K0/K,Example5,给某患者静脉注射某单室药X0=200mg，同时以k0=20mg/h静脉滴注该药，经过4h和8h体内血浓分别是多少？（已知V=50L，t1/2=6.93h),静滴4h所产生的血浓为：,静注4h后的剩余血浓为：,4h体内血浓为：,8h体内血浓？,Example6,某药物有效治疗浓度为0.52.5ug/ml，已知V=60L，t1/2为55h,今对一患者先静脉注射10mg，30min后以10mg/h速度滴注，经2.5h能否达到治疗所需浓度？,1、静注30min后：2、在此基础上静滴2.5h：,第三节单隔室血管外给药,本节重点掌握单室模型血管外给药血（尿）药浓度经时过程特征、相应的表征公式及其推导掌握残数法应用于单室模型参数的解析掌握梯形法计算AUC熟悉W-N法求算吸收速度常数方法,第三节单隔室血管外给药,口服PO、肌肉注射im、直肠给药、透皮吸收等,一、血药浓度经时公式：,上式FX0是从吸收部位经吸收到达血液循环系统的药物总量,tmax,吸收相absorptionphase,吸收后相post-absorptionphase,（消除相eliminationphase）,二、EstimationofPKParameterstmaxandCmax,Cmax时，dC/dt=0,EstimationofPKParameterstmaxandCmax,Tmax由ka，k决定，与剂量大小无关；Cmax与X0成正比,抛物线法计算tmax在实际工作中应用较多。所得结果一般比较符合实际。,抛物线法计算tmax,当Cmax时，dc/dt=0,例1：某药口服后测得一系列血药浓度值，其中最大值及前后各一个次大值如下，求tmax。102=A0+0.5A1+0.25A2118=A0+A1+A2A1=92,A2=-4090=A0+2A1+4A2,EstimationofPKParametersAUC,1、理论计算AUC方法,2、梯形法计算AUC,残数法估算k和ka尾端直线计算K,两项指数项,kak,假定kak,在消除相阶段,尤其是t,即在血药浓度经时曲线的末段,消除(非吸收)是决定或影响血药浓度水平的主要因素,残数法估算ka,设,残数法,外推线,残数线,1、作Ct半对数图,对消除相阶段数据进行最小二乘法线性回归，由斜率可得k,2、将回归直线外推至与纵轴相交，求曲线开始阶段(吸收相)的实验取样时间点的外推浓度,4、作Crt半对数图，得残数线，由斜率可得ka,残数法估算模型参数的步骤,3、用外推线上血浓值减去吸收相中同一时间点上的实测浓度得Cr,例2：某单室模型药物口服X0=100mg，数据如下，试求该药的k，ka，t1/2,t1/2(a)。,1、先以logC-t作图，尾端直线的斜率计算K，t1/22、将尾端直线外推与纵座标相交，得外推浓度C3、将C-C=Cr（残数浓度）4、logCr-t作图，斜率计算Ka，t1/2(a),某单室模型药物口服X0=100mg时，数据如下：,假定该药在体内的表观分布容积为30L，试求该药的k，ka，t1/2,t1/2(a)。,例3,Wagner-Nelson求ka,与吸收模型无关,Wagner-Nelson求ka,W-N法求ka的步骤：,作Ct半对数图,先用尾段消除相的数据点进行线性回归，由斜率求得k,梯形法分别求各时间点的AUC0t，进而求得,计算AUCtn=Cn/k，进而求得，,计算t时间点的药物吸收分数,计算t时间点的待吸收分数，取对数，对时间作半对数图，由直线斜率求ka。,滞后时间（lagtime),滞后时间：从给药开始到血液中出现药物所需要的时间,图解法：过lgC-t曲线尾段直线的外推线与残数线的交点，作横轴的垂线，所对应的时间即为时滞。,参数计算法：尾段直线方程:lnC=-kt+lnA1残数线方程：lnCr=-kat+lnA2,例3：单剂量口服某药物，测得各时间的血药浓度如下，用W-N求ka。,1、logC-t作图，由斜率计算K2、C-t作图，计算AUC及：3、以log-t作图，由斜率计算Ka,三、尿排泄数据:1、尿药速度法,符合条件：较多药物从尿中排泄；且药物经肾排泄过程符合一级速度过程。,当t时，e-kat0,log(Xu/t)t中作图得k,例4,某病人，单剂量口服2g药物，收集尿液，数据如下，试用尿药速度法计算k，t1/2。,log(Xu/t)t中作图得k,t1/2,2、亏量法,当t时，e-kt0，e-kat0,当t时，e-kat0,lg（Xu-Xu)-t作图，由直线斜率求得k值,3、W-N法,=keVC,习题,1、已知某药口服后