学习记忆障碍性疾病

学习记忆障碍性疾病,2,一、学习记忆的分类,学习：指人和动物通过神经系统接受外界环境信息而影响自身行为的过程记忆：指将获得的信息或经验在脑内编码、巩固、保存和读出的神经过程,（一）记忆的分类,陈述性记忆declarativememory;explicitmemory对事实、事件、情景以及它们之间相互关系的记忆，能够用语言来描述，它进入意识系统。,非陈述性记忆non-declarativememory;implicitmemory,形成或读出不依赖于意识或认知过程，没有意识成分的参与，无法用语言来描述。,1、陈述与非陈述性记忆,Squire对记忆的分类-根据信息储存与再现的方式,3,陈述性记忆,非陈述性记忆,事件,事实,经典条件反射,程序性记忆、技巧和习惯,骨骼肌肌肉组织,情感反应,4,2、短、长时程记忆,按记忆时程的长短-上世纪70年代Gibbs根据雏鸡的一次性被动回避模型提出,短时记忆一般指持续数秒至数分钟的记忆，容量有限。可能与神经可塑性有关。如陌生人的手机号码长时记忆持续数小时甚至维持终生的记忆，其容量几乎没有限度。可能涉及脑内新蛋白质的合成，并且与突触传递效能和突触结构的改变有关。如名字，生日,5,（二）学习的分类,非联合型学习,联合型学习,陈述性记忆（对事实和事件的回忆）陈述性学习,程序性记忆程序性学习,非陈述性记忆,6,非联合型学习,联合型学习,习惯化,敏感化,经典条件反射,操作式条件反射,事件与事件之间建立联系,刺激和反应之间没有明确联系,非伤害性的重复刺激引起习惯化的产生，对刺激反应逐渐减弱,伤害性刺激引起突触前易化，使神经递质释放增多,7,习惯化,敏感化,条件反射,8,二、用于研究学习记忆的动物模型线虫果蝇海兔小鼠大鼠雏鸡猴,海兔研究无脊椎动物学习的模型；用于学习和记忆的神经生物学研究,线虫,果蝇,9,三、记忆的神经基础（一）记忆的神经回路,陈述性记忆需要边缘系统的参与非陈述性记忆以基底神经节为主要环节,Papez环路,乳头丘脑束,穹窿,丘脑前核,扣带回,旁海马回,下丘脑乳头体,海马,10,11,陈述性记忆回路的三个重要环节1.内侧颞叶（包括嗅皮层、杏仁复合体、海马结构和海马旁回等）2.内侧丘脑（包括背内侧核和前部核团的巨细胞部）3.额叶腹内侧部（包括眶回、内侧前额叶和扣带回）,基底前脑胆碱能系统,Feeling,Sensorycortex,11,大脑皮层,尾核,苍白球,运动系统,丘脑,边缘系统,伏隔核,VIP,GLu,GABA,GABA,DA,非陈述性记忆的神经回路-边缘系统及运动系统共同参与信号刺激皮层感觉-颞叶系统兴奋激活尾核新纹状体系统使新纹状体-颞叶前区回路协助锥体运动系统进而引发已学会的运动反应。,12,（二）学习记忆与突触可塑性,突触可塑性：指突触在一定条件下调整功能、改变形态及增减数目的能力，包括传递效能和形态结构的变化它是构成记忆和学习的重要神经化学基础,1.LTP（long-termpotention）-突触传递效应的长时程易化特定的频率和强度刺激，可诱导继后的单个测试刺激引起突触传递效应的增强，表现为电位振幅增大和潜伏期缩短，可持续较长时间。2.LTD（long-termdepression）-突触传递效应的长时程抑制,突触可塑性的电生理现象：,13,海马结构,1、海马突触可塑性,1973年，Bliss和Lomo首先在兔海马齿状回的颗粒细胞记录细胞外场电位，观察群体EPSP、群体峰电位PS的幅值及斜率、潜伏期、持续时间,14,海马部位的LTP,海马通路-三突触联系的回路,Schaffer侧支纤维通路,通电流,记录,前穿质纤维通路,齿状回,苔状纤维通路,15,长时程增强的机制：,1）NMDA受体激活2）钙离子进入突触后膜，激活蛋白激酶：CaMKII、PKC,维持：1）突触前2）突触后,16,2、小脑皮层的突触可塑性,小脑LTD可能主要与小脑的运动性学习过程有关，起纠正错误的作用,爬行纤维通过调节平行纤维向浦肯野细胞输入的强度而修正误差信号,颗粒细胞,爬行纤维(red),苔状纤维(green),浦肯野细胞,17,小脑的长时程抑制,刺激平行纤维,刺激爬行纤维,记录浦肯野细胞对刺激平行纤维的反应,配对刺激爬行和平行纤维前后的时间,同时重复刺激平行纤维和爬行纤维，平行纤维与浦肯野细胞突触连接的LTD,18,短时记忆与长时记忆是整个记忆过程的不同阶段,具有不同的神经机制短时记忆的形成-对已经存在的前体蛋白进行修饰使突触的传递效能发生改变-神经可塑性长时记忆的形成-新基因的表达和蛋白质的合成引起突触结构或数目的改变，从而使突触的传递效能发生长时程的改变。,四、记忆的分子基础,19,Kandel海兔Aplysia缩腮模式,成功揭示了习惯化和敏感化这一简单的学习形式的突触机制，首次从细胞和分子水平阐明学习和记忆的神经机制,20,虹管:Siphon,腮:Gill,喷水,缩腮,找到了负责虹管的感觉神经元和负责缩腮的运动神经元,21,习惯化：,22,习惯化：,23,习惯化可能作用的部位,皮肤感觉神经末梢,感觉与运动神经元之间的突触,肌肉的反应减弱,24,海兔细胞水平的习惯化,1）感觉细胞水平2）突触水平习惯化发生在突触水平，导致突触前神经递质释放降低。3）运动细胞水平,25,突触效能减弱的机制,习惯化的机制,突触前感觉神经元末梢递质释放量减少,递质释放减少的可能机制,可动员的突触囊泡数目减少,突触前膜N型Ca2+通道失活,26,敏感化：,27,海兔细胞水平的敏感化,敏感化：当给与海兔头部短暂电击后，刺激虹管会引发强烈的缩腮反应，导致缩腮反射的敏感化。,敏感刺激,L29神经元释放神经递质，导致感觉神经元释放更多的神经递质。,5-HT,28,海兔长时敏感化伴随有突触结构的变化,敏感化的机制,1、感觉神经元突触前活化区数目、范围和囊泡数目增加,介导敏感化的中间神经元释放的递质为：5-羟色胺（5-HT）,2、感觉神经元突触前的曲张体数目增加，树状突起增加,29,学习记忆的分子基础cAMP习惯化和敏感化过程中cAMP的作用是关键性的cAMP信号通路在LTP蛋白合成依赖性时相中起关键性作用蛋白激酶CaMKII的持续活化对LTP的诱导及维持起重要作用PKA在长时敏化中起重要作用CREB:cAMP应答元件结合蛋白，影响长时记忆,30,CREB-PDNA-易化CRE相关基因的转录突触发生结构改变形成新的稳定突触连接,cAMP与PKA调节亚基上cAMP位点结合，释放PKA催化亚基,cAMP水平升高,PKA,CREB-CBP(CREBbindingprotein),例：cAMP如何介导蛋白合成的长时记忆的形成？,入核,31,AlzheimersDisease,（AD,阿尔茨海默病）,高锟光纤之父,里根美国总统,撒切尔夫人前英国首相,33,痴呆（dementia),痴呆：是用来描述疾病引起脑损伤后的一组临床症状。是由于大脑器质性病变造成的进行性智能衰退，智能在达到正常水平以后再出现的进行性衰退.,老年痴呆:是指发生在中老年人群中的痴呆性疾病，常见的是：阿尔茨海默病(Alzheimerdisease,AD)血管性痴呆（VascularDementia,VD）,34,痴呆是由于大脑病变引起的进行性智能衰退,Alzheimerdisease,VascularDementia,Others,Creutzfeldt-JakobLewybodyKuruParkinsonHuntingtonWilsonBinswanger,抑郁症充血性心力衰竭肾衰低血糖高血糖甲状腺功能异常结核脑肿瘤酗酒电解质紊乱,35,AloisAlzheimer:Germanneuropathologistandpsychiatrist,1906年，阿尔茨海默首次报告了51岁脑功能渐进性衰退女患者长达4年9个月的观察、诊治以及研究的结果1910年，德国精神病学家克雷皮林在其编撰精神病学教科书之中，把上述病症称为阿尔茨海默病,阿尔茨海默病（Alzheimersdisease；AD）是一种以脑组织选择性损害和以神经原纤维缠结和老年斑为脑内病理特征的痴呆性疾病。,36,患者奥古斯特,AD的发病率和病理二.AD的分子病理学三.早老素与AD四.ApoE与AD五.影响AD病理进展的其他因素六.AD的治疗,37,内容,基因SAD:SporadicAD散发性ADFAD:FamilialAD；1%；常染色体显性遗传AD与年龄有相关性早发型AD:Early-onsetAlzheimerdisease65岁迟发型AD:Late-onsetAlzheimerdisease65岁,AD的分类:,38,AD与年龄有相关性,39,我国老年痴呆症患者世界最多，60岁及以上人群老年期痴呆患病率为4.2%。患者2/3是女性,（一）脑形态学改变肉眼:可见脑组织明显萎缩、重量减轻、脑回变薄、脑沟变宽、变深、脑室扩大。,NormalAD,AD特征性病理变化:在显微镜下可见到大量老年斑(senileplaque,SP)和神经原纤维缠结(Neurofibrillarytangle,NFT），体视学方法可发现一些部位有大量的神经元减少(neuronalloss),41,AD-transgenicmice,SP,NFT,老年斑:是一种脑内细胞外的病理改变(-amyloid),神经原纤维缠结:是神经元内的病理变化(Tau),刚果红硫代黄素S染色,42,（二）SP和NFT病理改变,BraakandBraak1991,NeuropathologicalstagingofADI,43,BraakandBraak1991,Neurofibrillarytangles=NFT,NeuropathologicalstagingofADII,44,内嗅区皮质、海马CA1区，杏仁核、Meynert基底核等神经元的丧失。轻度AD，内嗅区皮质的第II层已有50%的神经元丧失。严重的AD病人，内嗅区皮质第II层细胞的丧失可达90%。,(三)神经细胞的缺失与突触改变,体视学观察：一些脑区的神经元总数减少,BasalNucleusofMeynert,45,Entorhinalcortex,StratumpyramidaleofCA1,Temporalcortex,Frontalcortex,46,Granulovacuolarbodies（粒状空泡小体）形态：小的空泡组成：tubulinandneurofilamentproteins,Hiranobodies（平野小体）组成：actin,actininandvinculin,（四）其它病理结构,47,AD的发病率和病理二.AD的分子病理学三.早老素与AD四.ApoE与AD五.影响阿尔茨海默病病理进展的其他因素六.AD诊断的研究七.AD治疗,48,二.AD的分子病理学,1、-淀粉样蛋白和老年斑,2、Tau和神经原纤维缠结及其病理机制,49,-淀粉样蛋白老年斑的主要成分是淀粉样物质。它由一种被称为-淀粉样蛋白(-amyloidprotein,A)的多肽构成。该多肽长度为39-43个氨基酸残基不等，呈疏水性。,50,一)-淀粉样蛋白,2.A聚集,3.A降解途径,4.脑内A增加的原因,5.A的神经毒性,6.A毒性作用的机制,51,1.A形成,APP位于21号染色体，AD脑内APP表达增加,1.A形成,A来源于其前体蛋白(-amyloidprecursorprotein，APP),52,酶剪切,NC,APP代谢:,53,产生A途径:-分泌酶（-secretase)和-分泌酶(-secretase)将APP从A序列的两侧切开，产生的A分泌到细胞外。,不产生A途径:-分泌酶(-secretase)将APP从A序列的中间切开，形成约100kD的长的N-端片断，分泌到细胞外，称为分泌性APP,-secretase,APP,-secretase,-APPs,C99,A,AICD,671,711/713,-分泌酶途径,Lumenorextracellular,Cytoplasm,TM,产生A途径,54,-secretase,-APPs,P3,-secretase,C83,AICD,APP,687,-分泌酶途径,Lumenorextracellular,Cytoplasm,TM,不产生A途径,55,PKC,a-secretase,-分泌酶不是单一的蛋白酶，而是一类膜结合蛋白,一类属于解聚素和金属蛋白酶(adisintegrinandmetalloproteinase，ADAM)家族成员的蛋白质(ADAM10，ADAM17，和ADAM9)，被认为具有-分泌酶的生物学功能.,PKC是-分泌酶活性的重要调节通路,56,-secretase：-siteAPP-cleavingenzyme-BACE,A形成的先决条件,分泌酶定位于11号染色体，是A生成的限速酶,57,-secretase,-分泌酶复合体组成:PS(Presenilin)异二聚体、单过性跨膜蛋白Nicastrin(NCSTN)和另外两个整膜蛋白APH1、PEN2。,Presenilin是-secretase的主要组成成分,58,-and-secretases:profoundchangesinAD,BBRC299(2002)373376,59,AD,纤维状A,2.A聚集,片层结构是形成A必需的中间状态，温度、时间和浓度依赖性,A:电镜B：原子力显微镜,3.A降解途径,Neprilysin：中性内肽酶Insulin-degradingenzyme(IDE)：胰岛素降解酶Plasmin：纤维蛋白溶酶胶质细胞内吞向外周转运,61,Thiorphan：肽酶抑制剂,4.脑内A增加的原因?,1)-secretase?2)-secretase?3)-secretase?4)APP表达增加?5)APP突变?6)Afibrillisation?7)Adegradation?,62,5.A的神经毒性,A的神经毒性与其聚集状态有关：A1-40、A1-42/43聚集后有细胞毒性作用；而A1-42/43的聚集毒性更强,A,诱导神经元凋亡破坏神经通路,突触功能3.Tau蛋白磷酸化4.破坏细胞内钙平衡5.加重兴奋性氨基酸、自由基的毒性6.活化胶质细胞,细胞表面?进入细胞?神经元内形成?,63,b-amyloidfibrilsinducetauphosphorylationandlossofmicrotubulebinding.Neuron.1995,14(4):879-88.,64,1.A可诱导tau磷酸化2.Tau介导A诱导的神经退行性变,A-Tau,5.1A的神经毒性,Tau,Tau,CerebralAInducesAberrantAxonalSproutingandEctopicTerminalFormationinADTransgenicMiceTheJournalofNeuroscience,1999,19(19),A-Neuritedystrophy,神经纤维异常膨大、畏缩、扭曲；出芽,65,5.2A的神经毒性,神经元内堆积A与学习记忆障碍关联,Neuron,Vol.45,675688,2005,66,5.3A的神经毒性,Agliareaction,inflammation,67,5.4A的神经毒性,6.A毒性作用的机制,2受体中介假说,3小胶质细胞中介假说,4神经细胞轴浆转运障碍假说,5内质网相关蛋白-A复合物毒性假说,6钙离子通道假说,1A纤丝聚合假说,7氧化应激假说,68,二.AD的分子病理学,Tau和神经原纤维缠结及其病理机制,-淀粉样蛋白和老年斑,69,二）Tau蛋白与神经原纤维缠结,Taugene,TaumRNA,Tau蛋白基因位于17号染色体,由17个外显子和16个内含子组成，成人脑中有5-6种异构体,70,Tau蛋白生理功能：1.诱导并促进微管蛋白聚合成微管2.防止微管解聚，维持其结构稳定性3.参与细胞内信使系统,Tau蛋白是一种微管关联蛋白,微管蛋白,Tau蛋白,71,神经原纤维缠结的形成,72,磷酸化的Tau,AD脑中分离到的变性神经原纤维根据理化特性可分为两种形式:1.在强的变性剂中也极难溶解，其核心部分不被蛋白水解酶降解2.可溶于强的变性剂，能被蛋白酶水解。电镜下：NFT由双股螺旋纤维(pairedhelicalfilament,PHF)所组成，它们是成束密集排列的纤维结构。,73,（一）Tau蛋白异常磷酸化机制及其对细胞的毒性作用,（二）Tau蛋白异常糖基化机制及其细胞毒性,（三）Tau蛋白基因异常及构象改变,Tau蛋白的异常修饰,74,磷酸化-去磷酸化的失平衡导致的tau蛋白磷酸化，与tau蛋白功能异常和聚集有关,（一）Tau蛋白异常磷酸化机制,AT100isspecificforphosphorylatedtauinAD.,75,1蛋白激酶在AD样tau蛋白异常磷酸化中的作用,根据蛋白激酶催化底物磷酸化反应的序列特点，丝氨酰/苏氨酰蛋白激酶分为两大类：（1）脯氨酸指导的蛋白激酶（proline-directedproteinkinase，PDPK）a.extracellularsignalrelatedproteinkinase，ERKsb.cyclin-dependentkinase-2，cdk-2c.cyclin-dependentkinase-5，cdk-5d.GSK-3（2）非脯氨酸指导的蛋白激酶（non-PDPK）a.cAMP-dependentproteinkinase，PKAteinkinaseC，PKCc.calcium/calmodulin-dependentproteinkinaseII，CaMKII）、d.酪蛋白激酶（caseinkinase）CK-1,-2。,76,2蛋白磷酸酯酶在AD样tau蛋白异常磷酸化中的作用,AD中，PHF/NFT的空间位阻效应不利于蛋白磷酸酶对tau的去磷酸化作用,五类蛋白磷酸酯酶（proteinphosphatases，PP）:PP-1、PP-2A、PP-2B、PP-2C和PP-5,77,Tau蛋白磷酸化导致微管系统失稳Tau蛋白过度磷酸化与Tau聚集有关3.磷酸化Tau蛋白本生具有神经毒性作用,（二）Tau蛋白磷酸化的病理意义,78,（二）Tau蛋白异常糖基化机制及其细胞毒性,（三）Tau蛋白基因异常及构象改变,79,（四）Tau蛋白其他修饰：糖化；异常泛素化；异常截断作用；异常硝基化；多胺化,（一）Tau蛋白异常磷酸化机制及其对细胞的毒性作用,（二）Tau蛋白异常糖基化机制及其细胞毒性糖基化（glycosylation）-指在糖基转移酶的作用下，将糖基以共价键形式连接到蛋白质分子形成糖蛋白（glycoprotein）的过程。AD中tau蛋白被异常糖基化修饰以N-糖苷键为主。,2异常糖基化的细胞毒性tau蛋白的糖基化可引起分子间的广泛交联，并产生细胞毒性,3异常糖基化与磷酸化的关系tau蛋白的异常磷酸化可促进其异常糖基化，tau的糖基化可促进其磷酸化。,80,Tau基因突变,（三）Tau蛋白基因异常及构象改变,基因编码区突变-可影响tau蛋白与微管结合功能并使其更容易聚积，使患者脑中出现典型的AD样PHF/NFT病理改变。在非编码区突变-引起外显子10异常剪切，使患者脑内3R-tau和4R-tau组成比率改变。4R-tau比3R-tau更易被脑内的蛋白激酶磷酸化并聚积成细丝，4R-tau/3R-tau比率增高可引起神经变性。,81,Tauopathy,FTDP-17:常染色体显性遗传病，第17号染色体上tau基因突变,82,83,总结：Tau蛋白异常学说,蛋白激酶/磷酸酯酶,生物学活性,微管破坏,轴突运输障碍,神经细胞退化,痴呆,PHF,异常泛素化,结合正常tau与正常HMW-MAP,Tau聚积,NFT,Tau硝基化，多胺化,Tau基因突变,其他蛋白质异常磷酸化,Tau异常磷酸化,Tau异常糖基化,Tau异常糖化,一.AD的发病率和病理二.AD的分子病理学三.AD的分子遗传学：APP、早老素与ApoE四.影响阿尔茨海默病病理进展的其他因素五.AD诊断的研究六.AD治疗,84,三.阿尔茨海默病的分子遗传学AD病因很复杂，目前肯定的因素只有两个，即增龄与遗传。部分AD的发病呈家族性，属常染色体显性遗传，已知的FAD病例绝大多数都与此相关。目前至少已知4个遗传学位点：1号染色体：PS2（早老素）14号染色体：PS119号染色体：ApoE（载脂蛋白E）21号染色体：APP,85,一）APP基因定位于21号染色体上，1991年Goate等发现APP的点突变。,APP基因突变的可能致病机理：1.减少了“非-A-产生通路”的酶切，使位酶切更为容易，A的产生相应增加。2.破坏了翻译调节机制，使APP翻译过量，进而A产生过量3.通过细胞内的C-terminal参与凋亡,86,involvedincellcycleregulation,Thepresumptiveadaptor,Gprotein,APP蛋白结构,生理配体?,N-terminal：,C-terminal:,87,二）早老素(presenilin，PS)的基因突变PS包括PS-1和PS-2，PS是-分泌酶的活性中心。,PS突变的病理机制：1、增加A42/A40比例，即具有高毒性作用的A42产生增多2、PS通过影响转运过程而促进APP的代谢。3.PS对Tau异常磷酸化的影响:可增加与GSK-3的结合，并增加其活性。4.PS突变参与细胞凋亡,88,三）载脂蛋白E(apolipoproteinE，ApoE)4等位基因ApoE有3种亚型（ApoE2、ApoE3和ApoE4），参与迟发型家族性AD，是AD发生的危险因子。ApoE可积聚于老年斑和神经原纤维缠结内。,89,四.影响AD病理进展的其他因素,一)炎症反应二)金属三)细胞周期失调四)胆固醇和酯类代谢五)吸烟六)激素七)脑创伤八)氧化代谢性应激、线粒体、自由基与钙离子九)精神卫生因素十)饮食习惯十一)脑老化多因素会聚导致阿尔茨海默病,90,二）金属与AD,不利：,有益：,2、Cu2+/Fe3+A+O2H2O2,1、Cu2+fA,1、Zn2+(中性）Cu2+（偏酸性）,A沉积,4、Zn2+为BACE(金属蛋白酶）所需,2、Zn2+为A降解酶所需,3、Zn2+/Cu2+ApoE,-2M+A,91,精神病学研究人员发现：约束的生活方式（lifestyle）可导致认知能力下降。-废用性假说社会学研究人员发现：社会网络是否丰富与认知能力水平有关联。与社会隔离可加速老年人的认知能力的下降。,九)精神卫生因素,EnvironmentalEnrichmentReducesALevelsandAmyloidDepositioninTransgenicMice.Cell120:701,2005NEP、IDE:皆为A降解酶,92,A-IM,十）饮食习惯,金属离子脂质含量植物雌激素：对抗A的神经毒性，神经保护能量维生素：-胡萝卜素、维生素E和C补充可改善老年人认知,93,94,AD治疗策略,1.AD的一般护理、经济、法律2.西医药治疗胆碱酯酶抑制剂疗法抗炎:消炎痛NSAIDs(Nonsteroidalanti-inflammatorydrugs)Statins:降低胆固醇针