肿瘤干细胞研究进展

肿瘤干细胞的研究进展Research progress in tumor stem cells摘要：肿瘤干细胞具有高度增殖和分化能力，但又不同于普通干细胞，此类干细胞还具有发展成为肿瘤的特性，已经成为抗肿瘤研究的靶细胞,肿瘤干细胞研究进展迅速,深入研究肿瘤干细胞的特性,对恶性肿瘤的诊断,治疗和预后评估具有重要意义。本文对肿瘤干细胞的起源、表面标志、肿瘤干细胞生长的微环境及其临床意义进行了阐述。关键词：肿瘤干细胞 干细胞 肿瘤 综述文献Abstract:Cancer stem cells have the ability to proliferate and differentiate, but they are also different from common stem cells. This kind of stem cells also have the characteristics of tumor development. In this paper, we describe the origin of tumor stem cells, the surface markers, the micro environment of tumor stem cells and their clinical significance .Keywords: Tumor stem cells Stem cells Tumor Overview一、前言肿瘤干细胞是肿瘤中具有干细胞特性的一类细胞，既具备高度增殖能力与自我更新能力，也具备多向分化潜能的细胞，这部分细胞虽只占少部分，但却是肿瘤发生、发展的关键。肿瘤干细胞增殖过程中，通过不均一分裂，一个肿瘤干细胞分裂形成一个新的肿瘤干细胞和另一个可最终分化为包括肿瘤细胞在内的各种细胞的子细胞，其结果是维持肿瘤干细胞数目稳定并产生肿瘤。近几年来，肿瘤干细胞的研究已经成为热点，在多种肿瘤组织中发现并鉴定了肿瘤干细胞。目前国内肿瘤干细胞还处于基础研究阶段，国外肿瘤干细胞在实验研究方面已经取得了一定的进展，而且也在临床应用研究方面有一定的突破1。文章对肿瘤干细胞的起源、表面标志、与干细胞及肿瘤的关系及其临床意义进行了阐述。二、肿瘤干细胞的起源肿瘤干细胞的存在已在多种肿瘤类型与细胞系中得到证实，并鉴定出相应的分选方法，但是肿瘤干细胞到底自何而来?虽然对于肿瘤干细胞的起源人们提出了许多不同的理论，但对它的起源却莫衷一是，干细胞突变、细胞融合、病毒侵入及端粒酶异常等都有可能是肿瘤干细胞产生的原因2。目前第一种观点认为肿瘤干细胞来源于正常组织干细胞，正常干细胞由于基因突变导致自我更新和分化的调节失控，转化为肿瘤干细胞。因为肿瘤干细胞和正常干细胞一样具有很多相似的特征和表面标志。第二种观点认为肿瘤干细胞的正常的体细胞突变获得自我更新能力而来。还有人认为肿瘤是干细胞和其他细胞融合的结果，这个假说能够解释肿瘤普遍存在的非整倍体和促融合蛋白的现象3。三、肿瘤干细胞的特征与表面标志肿瘤干细胞与正常干细胞相比，细胞内部关键信号通路异常，如Wnt信号通路异常活化；与普通肿瘤细胞相比，肿瘤干细胞对药物的敏感性较低，能够表达多种转运蛋白4，或者通过上皮细胞向间充质细胞的转换(epithelial to mesenchymal transitions，EMT)逃避药物杀伤5。肿瘤干细胞与正常细胞在结构上具有相似性，一般的药物在杀伤肿瘤细胞的同时也会对正常细胞造成损伤。近年来，基于肿瘤干细胞理论的治疗策略已经得到了尝试，针对肿瘤干细胞的特异信号通路或者细胞表面特异分子，设计单克隆抗体药物;这些单克隆抗体药物具有特异性强和副作用小的特点，能够克服目前临床常用化疗药物靶向性差和毒副作用大的缺点，从而在源头上杀死肿瘤干细胞，为肿瘤的治疗带来光明的应用前景6。四、肿瘤干细胞生长的微环境干细胞微环境是干细胞生存所必须的，微环境中任何成分发生改变都会影响干细胞的命运，因此，一旦微环境受影响，可能导致干细胞不受控制地扩增或分化不完全、逆分化等，使正常干细胞转变成肿瘤干细胞，进而发展成肿瘤。有研究表明，肿瘤干细胞不仅能适应现有的微环境还能更具侵袭性地产生这种微环境7。肿瘤干细胞及其微环境之间的关系可以概括为以下几个方面:首先，肿瘤干细胞能通过招募和激活特殊的细胞类型形成自己的微环境，其中包括间充质干细胞，它能分泌大量细胞因子到肿瘤微环境中，具有免疫豁免的特性，在恶性肿瘤中有重要作用，能为肿瘤干细胞的恢复提供有利的微环境。正如Liu等发现的乳腺癌干细胞能产生IL-6，进而招募和激活间充质干细胞产生肿瘤干细胞维持因子CXCL78。Yi等指出，大脑肿瘤干细胞能分泌更多VEGF来促进血管形成9;还有学者提出，缺氧微环境能使肿瘤干细胞在相关癌基因的调控下上调葡萄糖转运蛋白的表达，同时过表达碳酸酐酶，提高其自身的糖酵解能力，使肿瘤微环境维持乳酸性，为肿瘤干细胞的存活提供良好条件10。其次，血管生成是肿瘤生长和发展的一个关键因素，在临床治疗上具有重大影响，而肿瘤干细胞和内皮细胞之间存在着必然联系。内皮细胞能通过直接作用于肿瘤细胞以及产生细胞因子等来影响肿瘤干细胞的生物学行为11。Krish-namurthy等发现，在头颈鳞癌中内皮细胞分泌因子能通过上调Bmi-1的表达促进肿瘤干细胞的自我更新12。Infanger及他的团队也发现，内皮细胞能通过分泌IL-8使肿瘤干细胞发生恶性转变，同时，他们还强调在肿瘤微环境利用组织工程细胞培养平台充分分析信号机制的重要性，有利于今后科学家对干细胞微环境的研究13。再者，免疫系统在抑制肿瘤生长方面具有重要作用，最近研究发现，在胰腺癌中减少肿瘤相关巨噬细胞数量能有效降低肿瘤干细胞数量14。综上得出，肿瘤干细胞与其微环境之间是相互依存，相互促进，又是相互拮抗，相互斗争的，对肿瘤干细胞及其微环境的研究可能成为肿瘤治疗中的一个新方向，从而有效改善治疗效果15, 16。五、肿瘤干细胞研究的临床意义肿瘤干细胞虽然在肿瘤组织仅占极少的比例,但它们大多处于静止期,能够逃避通常只对快速分裂细胞起效的化疗药物的攻击,因此,肿瘤干细胞被认为是肿瘤治疗后复发的根源,对其生物学行为、基因表型和信号传导通路更为全面系统的认识,必将有助于提高恶性肿瘤的临床治愈率。近来研究发现,除了抑癌基因PTEN和原癌基因Bmi1外,一些在正常干细胞自我更新中发挥重要作用的信号通路,如Wnt、Hh和Notch,都参与了肿瘤发生演进过程。Bmi1基因在维持部分组织正常干细胞生理特性中也是必不可少的,它可以抑制Ink4a、Arf等可诱导干细胞早衰和死亡的基因;在一项小鼠前列腺转基因腺癌模型(RAMP)的研究中发现,与神经干细胞由Bmi1激活信号传导通路的11种基因的表达差异和肿瘤转移密切相关,借助该表达谱就可能筛选出一个有着高复发率的肿瘤细胞亚群17。这一研究既为判断前列腺癌预后提供了重要参考指标,也进一步证实了肿瘤干细胞和(或)祖细胞可能是导致肿瘤复发、转移的重要原因这一推论。更令人振奋的是,一项在PTEN转基因小鼠开展的研究表明,白血病干细胞和造血干细胞自我更新调控有着不同的机制,Yilma和Rossi等证实阻断PTEN表达会促进白血病干细胞分化增殖,但正常造血干细胞池却会被耗竭,因此就有可能开发出既可抑制白血病干细胞分化增殖,又能促进正常造血干细胞自我更新的新型药物18。现已应用于临床的吉姆单抗/奥佐米星是人源化的抗CD33 单抗和细胞毒抗肿瘤抗生素刺孢霉素的偶联物，用于治疗复发的 AML。因此，通过得到肿瘤干细胞表面特异的分子标记的抗体与细胞毒药物联合杀伤肿瘤干细胞，将为肿瘤的治疗带来新的希望。另外，肿瘤干细胞理论可以解释临床上肿瘤对放射治疗与化疗药物治疗不敏感的原因。肿瘤干细胞理论认为，肿瘤一开始就有转移能力，只要肿瘤干细胞到达一个新的区域，转移将不可避免。所以，肿瘤治疗疗的焦点是杀伤肿瘤干细胞。针对肿瘤干细胞治疗肿瘤已经取得一定的进展：在 80%前列腺癌中表达的特有标记前列腺干细胞抗原，是前列腺癌治疗很好的靶点19。使用分子芯片技术，可分析肿瘤干细胞与他们相应成体干细胞基因表达特征的不同。利用这种差异，可能会出现既直接针对肿瘤干细胞，又能保护成体干细胞的治疗手段；自体造血干细胞移植中，通过肿瘤干细胞的特征标记，可以去除污染的肿瘤干细胞。根据肿瘤干细胞和正常干细胞具有相同的信号传导通路，临床也可以通过 RNAi 技术阻止这些信号通路的活化来治疗肿瘤20。六、总结与思考综上所述，研究者对肿瘤组织中存在肿瘤干细胞已基本达成一致，对肿瘤干细胞治疗肿瘤的临床应用前景也非常乐观，但各种肿瘤干细胞的来源、鉴定、分选及培养、肿瘤干细胞特征以及肿瘤干细胞与成体干细胞的确切关系仍处于初步研究阶段，迫切需要通过一些严谨而富有想象力的实验进行探索。虽然目前实体瘤干细胞的研究仍存在一些问题如肿瘤干细胞所占肿瘤细胞总数很少且同种肿瘤中肿瘤干细胞比率变化相当大 01 30不等，给肿瘤干细胞的鉴定和分选带来困难，大多数肿瘤干细胞特异性标记仍不清楚，与正常干细胞有许多共性，缺乏有效的标记物去鉴别，同时肿瘤干细胞自我更新的机制、调节机理与小分子 RNA 间的关系还有待进一步研究21。 但在对肿瘤干细胞的研究不断深入中，我们逐渐对肿瘤干细胞的形成、分化、转移等多方面有了较为全面深刻的认识，由此开发出针对肿瘤干细胞的特异药物或诊断试剂将对肿瘤的预防，诊断和治疗及预后评估产生深远影响，为肿瘤患者带来福音。参考文献 1孙建聪, 连其周, 夏建川. 肿瘤干细胞研究进展J. 中华肿瘤防治杂志, 2009(24):1973-1976. 2廖世奇, 黄小娟, 王鸣刚, 等. 探索肿瘤干细胞起源的进程J. 甘肃医药, 2012(04):241-245. 3Chaichana K L, McGirt M J, Frazier J, et al. 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