国际药事法规

国际药事法规第一节 概述一、概念 药事法规（Pharmaceutical and Regulation）是调整一个国家药品研发、生产、销售、使用和监管等阶段所发生的社会关系和经济关系的法律规范的总称。二、分类（1）具有法律效力的成文法、判例及司法解释等；（2）没有法律效力仅作推荐性参考的指南；（3）没有直接法律效力但可依据法律而间接产生作用的技术标准、规范。 目前我国的医药产业与国外相比还有巨大差距，我们应当看到，欧美等西方发达国家强大的医药产业背后，是先进的药品管理系统，是完善的药事法律体系。因此，我们有必要了解国内外药事法规概况及其发展趋势。三、美国药事法规简介 美国药事法规是目前世界上最系统、最完整、最科学的药事法规之一。美国最主要的药品管理部门FDA以严格、科学的管理著称，成为世界各国药政机构效仿的对象。 （一）美国药事法规的发展历程 美国药事法规最早可以追溯到1820年的美国药典（USP）。但这只是技术标准，还不是真正意义上系统管理药品的法律。 纵观美国历史，美国药事法规主要经历了以下历程：（1）1906 年颁布的纯净食品药品法（Pure Food and Drug Act），它是第一部系统全面管理药品的法案，并第一次提出掺假药品与冒牌药品的概念；（2）1938年颁布的联邦食品药品化妆品法案（Federal Food,Drug,and Cosmetic Act），它第一次提出在药品上市前要进行安全性审查；（3）1962年颁布的药品修正案（Drug Amendments），它第一次要求药品上市要进行有效性审查，还首次提出药品不良反应报告制度。（4）1997-食品药品监督管理局现代化法案（Food And Drug Administration Modermization Act）。其中规定给予进行过儿科药品测试的新药以6个月的专利权延长期。 （5）食品药品管理法修正案（the Food and Drug Administration Amendments Act of 2007，FDAAA)。 该修正案据称是美国40余年来对食品药品和化妆品法最广泛和全面的修订之一，必将给美国的制药业带来深远的影响。修正案加大了对药品安全的监管力度，根据该法案，美国FDA被赋予了新的权利，可要求企业开展一项或多项上市后临床试验，来评估或鉴别药品严重风险。如果FDA认为新的安全信息应该加入产品的说明书和标签中，会发出“命令”，要求企业按照加速程序来修订说明书和标签。FDA也可根据“风险评估和减缓战略”（Risk Evaluation and Mitigation Strategy,或REMS），给药品的销售和使用增加限制，如限制药品仅在医院销售。 （二）美国主要药事法规（1） 联邦食品药品化妆品法案（Federal Food,Drug,and Cosmetic Act.FDCA） 是美国最主要的药事法规。FDCA规定：只有安全、有效和标签正确的药物才能进入州间贸易；药物的生产、加工、包装、贮存必须符合FDCA所规定的GMP；OTC 药物必须贴有规定的标签，以便消费者按标签安全使用；首次违反本法案，通常被认为轻罪，但二次违反者从重处罚；FDA对制造或加工药物、食品、医疗器械和化妆品的工厂、仓库及各机构有广泛的检查权和监督权；药物生产者、加工者应在FDA注册登记等。（2）1966-良好包装与标识法案（Fair Packaging and Labeling Act）（3）1992-处方药使用者费用法案（Prescription Drug User Fee Act）（4） 1997-食品药品监督管理局现代化法案（Food And Drug Administration Modermization Act.）。（5）2002-最佳儿童医药品法案(the Best Pharmaceuticals for Children Act).（6）2002-生物恐怖活动法案 (Bioterrorism Act) 。 （“911”之后，为防止恐怖分子污染水源等破坏性行为而制定出台）（7）罕见病药物管理规定 （Moscellaneous Provisions Relating to Orphan Drugs）（8）标准州药房法（The Model State Pharmacy Act and Model Regulation of the National Association of Boards）（由药房理事会全国联合会制定颁布 。） 尽管自发性报告已经成为药品上市后安全性观察的最主要手段，但是美国FDA对于药品上市后风险管理的必要性仍然与日俱增。在药品被批准的情况下，制造商被要求进行更多的额外临床实验，这被称为新药临床试验IV期。在某些情况下， FDA所要求的药品风险管理可能包括其他种类的研究、约束或安全性观察措施。（四）美国药品不良反应救济制度 己烯雌酚(DES，Sindell vAbbott Laboratories)案是美国药品不良反应致人损害的典型案例。DES是美国食品与药品管理局(FDA)1941年批准投放市场的一种保胎药，孕妇服用该药可以预防习惯性流产。 但后来证实，孕妇服用该药后，如果生育的孩子为女儿，其女儿极可能患阴道癌，发病率高达30 90。后来有成千上万的妇女因其母亲妊娠期间服用DES而患阴道癌。 原告辛德尔是此药的受害者，她与其他受害人以生产该药而市场占有率达90以上的5家药商为共同被告，起诉请求赔偿。一审法院以原告无法提出证据，证明其母亲服用哪家药厂的药物为由，驳回原告起诉。二审法院则认定5家药厂均有过失，每家药厂须为损害的发生负全部赔偿责任。被告不服，上诉至加州最高法院，并提出工艺水平抗辩，加州最高法院驳回被告的工艺水平抗辩，判决各被告依其市场占有比例分担损害赔偿责任。 DES案中，母亲服药导致女儿成年后患生殖系统疾病，时间跨度长达20余年，以至于受害人向法院提起损害赔偿时，无法确定哪家制药厂商需负责任，遭遇求偿无门。1980年，美国加州最高法院审理该案的Mosk法官指出：现有的产品责任理论和共同协力行为理论均不适用DES诉讼，而应选用一种新的理论，即市场份额责任理论。 在DES案中，原告虽不能确认具体的生产者，但可确认生产同种产品的生产者，则这些生产者都被确定为被告，任何一个被告只有证明自己的产品未被受害人(或其母亲)使用才能免，否则即应承担赔偿责任。由于这一理论以被告所占有的市场份额来确认责任的主体，因而具有实际意义的公正性。后来，德国学者也认可市场占有率责任理论可适用上述责任主体不明的案件。四、欧盟药事法规简介欧盟立法机构（一）欧盟药事法规的发展历程 欧洲的第一部药典是在16 世纪颁布的，直到20世纪初，欧洲才出现科学的药品管理条例。如英国1925 年的治疗物品法案（ The Therapeutic Substance Act,1925）。1958年罗马条约生效后成立了欧洲经济共同体(EEC),从EEC的早期，它就涉及到了药物管理事务，意识到对药品进行足够控制的必要。1965年1 月26 日，部长理事会正式通过了第一个有关药事管理的EEC指令65/65/ EEC 。它是随后欧盟药事立法的起源，该指令明确颁布其宗旨是保障公众的身体健康，同时该指令也规定了要完成此宗旨，不能妨碍在共同体内制药工业的发展与药品的贸易。该规定影响甚深，欧盟至今仍非常注重产业发展与健康目标间的平衡。（二）欧盟主要药事法规 欧盟的药事法规较为复杂，它主要分为有法律约束力的条例（regulations），指令（directives），决定（decisions）；和没有法律约束力的通告（notices），建议与意见（recommendations and opinions）.1. 欧盟现行主要与药品有关的指令有： 人用药品指令（ 2004/27/EC ）、 传统草药指令（2004/24/EC）、兽用药指令（2004/28/EC）、 临床试验指令2001/20/EC、91/356/EC、89/105/EEC；2. 欧盟现行主要与药品有关的条例有： No726/2004法规、 No141/2000罕用药法规 、（EEC）No2309/93法规、（EC）No297/95、 （EC）No540/95、 （EC）No541/95、 （EC）No542/95.3. No7262004法规（2005年11月20 日起生效）（1）扩大集中审批程序的范围 新的法规扩大了目前强制要求使用集中审批程序的产品范围。从2005年11月20日开始，所有含治疗艾滋病、癌症、神经退行性疾病和糖尿病新活性物质的人用药产品，将强制要求使用集中审批程序。 此外，按照欧盟法规No1412OOO指定为罕见病用药的产品，也将被强制要求使用集中审批程序。 此外，根据欧洲议会的一项提案，从2008年5月20日开始，强制要求使用集中审批程序的产品还包括：用于治疗自身免疫性疾病、其他免疫功能障碍的产品以及病毒性疾病用药。一些产品可选择性采用集中审批程序，如：含未获准在欧盟上市的新活性物质医药产品，有重大治疗、科学或技术创新的医药产品，为了整个欧盟患者或动物的健康利益而获批准的产品，用于治疗动物疾病的免疫性兽药。（2）缩短审评特殊药品的期限 为了使一些对公众或动物健康有较大益处的人用和兽用医药产品在最短时间内获准上市，新法规提供了一个加速审评程序。如果欧洲药品评价局(EMEA)的审评委员会同意以此程序接受申请，委员会提出意见的期限将从自收到有效申请起的210天减少到150天。此外，新法规允许一些医药产品在批准上市之前可以同情使用，只要该产品属于集中审批程序范围。如果还没有提交上市申请，则至少应进行临床试验。只有当病人患慢性、严重衰弱性或威胁生命的疾病，而又尚没有已获批准的、令人满意的治疗药时方可使用。（3）延长创新药相关数据独占期 药品管理法修改中一个最具争议的问题是对创新医药产品申报资料中药理、毒理和临床数据的保护，以防备通用名药品竞争者仿创。 根据目前法规，所有按照集中审批程序批准的医药产品都有10年的数据独占期。在此之前，比利时、德国、法国、意大利、荷兰、瑞典、英国和卢森堡批准的医药产品有10年的数据保护期；而在奥地利、丹麦、芬兰、希腊、爱尔兰、冰岛、挪威、葡萄牙和西班牙批准的医药产品只有6年的数据独占期。 新的法规则在所有欧盟国家统一延长管理性数据的保护期。按照集中审批程序批准的医药产品，以及按照分散审批程序批准的医药产品，现在都将有8年的数据独占期，外加2年的市场保护期，共10年。 也就是说，通用名药品生产商可以在原始产品首次上市8年之后递交上市申请，但通用名药品还需等待2年的市场保护期结束后才可以上市。如果在8年的数据保护期之内产品获准新的治疗适应症，则数据保护期可以再延长1年，直至l1年。对一些兽药产品，保护期则可以延长到13年。（4）修改上市许可证更新办法 目前，按照集中审批程序或分散审批程序批准的上市许可有效期是5年。新的法规没有改变此有效期，但对上市许可证到期后的相关事宜有了新的规定。根据新规定，上市许可5年有效期期满后，许可证持有者可要求更新，更新后的许可证没有期限。更新许可证的申请必须提交药品质量、安全性、疗效的支持数据，并且需在原始上市许可到期6个月之前提交给管理当局。 此外，颁发上市许可证后的3年之内，如果产品还没有上市，许可证将失效。此规定也适用于产品过去获准在成员国上市，但目前已连续3年没有在市场上出现的情形。因此，上市许可证持有者必须通知管理当局在各成员国的实际上市日期，如果产品临时或永久停止在市场上销售，也需通知管理当局。 新法规No7262004要求欧洲药品局进一步发挥为患者和公众提供信息的作用，并向制药公司提出科学建议；与世界卫生组织合作；就欧盟成员国同情使用未批准产品方面提出意见；开发欧盟批准的药品数据库；为中小企业行政管理和科研提供帮助等。 其他欧盟的成员国，它们也会颁布一系列的药事法规，这属于国家立法范畴。比如英国的药品法（The medicines Act），该法管理所有的药品以及各种在此法核发执照范围内的物品，它还系统地提供了核发执照的程序和要求等。另外，还有德国药品法（German Drug Law）等。（三）欧洲药品管理局(European Medicines Agency ，简称EMA) 欧洲药品管理局最早是针对人用医药产品建立的一个组织，于1965年成立。1993 年，欧盟委员会建立了欧洲药品评价局(European Medicines Evaluation Agency ，简称EMEA),并于1995 年1 月1日起正式受理欧盟各成员国人用和兽用专卖药品的上市申请。该局办事机构在伦敦。 当时EMEA主要负责整个欧盟范围内药物及相关医用产品的技术审查和批准上市工作,并全面负责评价药品的科学性，监测药品在欧盟范围内的安全性、有效性。EMEA 下设3 个审评委员会：专利药品委员会(CPMP，后更名为人用药品委员会CHMP)、兽用药品委员会(CVMP)和孤儿药品委员会(COMP),依次分管人用药、兽用药和孤儿药(指用于罕见病的药物)。 2004年6月，EMEA更名为EMA。EMA是欧盟的一个分散机构，其主要职责是：通过评价和管理人用及兽用药品的使用来保护和促进公众及动物的健康。 2004年9 月，根据颁布的“欧盟草药药品法案”，欧盟正式成立了草药药品委员会Committee forHerbal Medicinal Products,HMPC)，归属于EMA。作为草药药品专门的管理机构,主要负责欧盟范围内草药药品的审批和监管。 2007年7月，欧洲药品管理局成立了儿科委员会（Paediatric Committee，PDCO），将负责决定是否在治疗上对儿童有潜在益处和需要特别研究的情况。该委员会将评估和同意关于对儿童进行用药研究的“调查计划”。如果儿童的试验时间长于成人，该委员会将能够准予延长。同时计划对进行儿科用药研究的药物引入一定的激励措施，包括新药物产品、专利保护药品和非专利保护药品 。 为评价先进医疗产品（ATMP）的安全性和质量，欧洲药品管理局根据欧洲议会和理事会条例(EC) No 1394/2007（发布时间2007.11.13，生效时间2008.12.30）设立先进疗法委员会（CAT）。它是一个包含有多学科的专业委员会，集中了欧盟最优秀的医药学专家来评价先进医疗产品的质量、安全性和有效性，并追踪医药学领域的最新进展。 至此，EMA下属科学委员会为6个，即人用药品委员会(CHMP)、兽用药品委员会（CVMP） 孤儿药品委员会（COMP）、草药药品委员会（HMPC）、儿科药品委员会（PDCO）和先进疗法委员会（CAT）。 EMA主要任务是负责对申请上市的新药进行技术审评和监督管理，具体有以下六方面：（1）向成员国当局和欧盟委员会提供人用药品和兽用药品在质量、安全、疗效方面的科学意见；（2）动员各成员国现有的力量，组建一支多国性专家队伍，以实现对申请上市许可的新药申报资料实行一次性审评；（3）在欧盟内为药品审批、监督(或药品的撤销)建立一整套快速、高效、高透明度的工作程序；（4）加强对上市药品的监督，协调各成员国的药物警戒工作和GMP、GCP、GLP的监督工作；（5）为制药公司提供法规和科学技术方面的咨询服务；（6）建立必要的数据库和现代视听通讯设备，促进药品审评监督及管理的情报信息工作。欧盟各成员国有各自的药品监管机构，行政上与EMA虽无联系，但承担了所在国药品审批互认程序和分散程序、EMA委派的监督检查和所在国的日常监督检查、所在国药品上市后疗效与安全性监控等工作。 （四）欧盟药品审评程序 欧盟对药品上市的原则要求是“质量、安全性及有效性”。欧盟由多个成员国组成，其药品的审批程序既要考虑欧洲经济一体化的统一性，又要顾及各成员国独立自主的个体性。欧盟药品的审批程序既有针对整个欧盟市场的集中审批程序(Centralized Procedure)，又有成员国自行做主的非集中审批程序(Decentralized Procedure)，后者包括各成员国自主的“ 成员国审批程序(Independent National Procedure)”和各成员国之间的“互认可程序(Mutual RecognizedProcedure，MRP)”。所以，在欧盟申请药品上市许可的途径主要有三种审批程序：集中审批程序、成员国审批程序和互认可程序。1. 药品集中审评程序药品的集中审批程序是药品在欧洲诸国都能获得批准上市的重要注册审批程序之一。通过欧盟集中审批程序获得的药品上市许可在任何一个成员国中均有效，即该药品可在任意一个成员国的市场上自由销售。因此，集中审批程序是药品迅速在全欧洲上市销售的捷径。但另一方面，如果药品经由集中审批程序而遭受不批准的厄运，那么，该产品也很难通过其他审批程序而在某一成员国获得上市批准。 经集中审批程序而获得的上市许可有效期为5年，延长有效期的申请必须在有效期截止前3个月递交到欧盟药品管理局(European Medicines Agency，EMA)，但有效期总共不超过10年。2. 成员国审批程序 成员国审批程序则属于非集中审批程序的一种：欧盟成员国各自的药审部门负责对药品进行审批的过程，其适用范围是除了必须通过集中审批程序药品之外的那些药品。 欧盟各成员国都有自己的医药法规，成员国的药品审批法规和技术要求不尽相同。因此，药品的成员国审批程序实际上需要按各国医药法规及其最新的技术要求递交相应的申报资料。具体而言，在哪个成员国申请药品上市许可，就要依照哪个成员国的药品管理法规和技术要求提供相应的申报资料。3. 互认可程序 互认可程序也属于非集中审批程序范畴，是以成员国审批程序为基础，审批过程发生在成员国各自的药品审批部门。和成员国程序不同的是，一旦一个药品是经由互认可程序进行审批且已经在第一个成员国获得批准，那么，互认可程序所涉及的其他成员国通常要认可第一个成员国批准的决定，也要相应给予上市许可的批准。 欧盟有关文件规定，互认可程序的基本原则为：欧盟的某一成员国经审批而批准上市的药品，其他成员国也应批准该药品在本国上市销售，除非有充分的理由来否决之。所谓充分理由就是怀疑该产品的安全性、有效性或质量可控性存在严重问题，这些问题有可能对患者的健康造成危害。 其具体过程为：生产企业首先向第一个成员国当局提交上市申请及技术资料，经审评，如果该国同意上市，应在210天内写出评价报告。若申请者在同时或其后向其他成员国当局申请上市，这些成员国可暂停审评。待第一成员国批准该药上市后，申请者可以请求第一成员国写出有关该药的最新评价报告(包括上市后评价)，送至其他成员国，进入共识过程（又叫互认过程）。其他成员国在接到申请及评价报告后90天内必须作出反应，如果意见一致，则可予以上市许可，如果有严重的意见分歧，则提交EMEA的CPMP(人用药品委员会)予以仲裁。 4. 欧盟裁决审评程序 当某种药品被认为可能会对公众健康带来风险时，即在成员国对某个药品上市许可的申请是否批准不能形成统一的审评结论时，可以将这个有争议的案例委托给欧盟进行裁决，也即在欧盟层面来解决成员国之间的分歧。这就是欧盟裁决审评程序。该审评程序首先由欧盟CPMP组织对申请的药品重新进行科学审评，然后形成一个对有关成员国有约束力的欧共体决议。5. 听证会制度 为了缩短新药上市的时间，简化程序，欧盟在集中审批程序中引入了听证会制度。申请人递交市场准入申请，并由特定的药品评审委员会进行审定，以4个月为限期，提出质询意见并通过开展听证会的方式进行评估，1个月内确定是否颁发药品许可证。 听证方式的优点是确立优良的质量评价体系，快捷的药品准入机制以及经济的审批成本。考虑到患有重症的病人也会强烈要求制药公司尽快上市新药，如抗艾滋病药物、抗癌药物等，这迫使制药企业急切要求审评机构改革审评程序。正是由于以上种种原因，欧盟正在努力健全和完善其药品审评制度，使每年的新药上市以近8 的速度增长。 欧盟药品审批过程，既强调药品审批标准的协调性、统一性；又突出各成员国药品审批标准的独立性和差异性；欧洲药品审批实际上是上述统一性和独立性的结合。在实际工作中，则以治疗疾病，保障健康为主要目的，及时对一些制度和审批程序做出调整。而在药品上市后的监督过程中，则通过详尽的部门、职能分工，通过现代化的信息手段来达到对药品疗效的收集和分析，决定其是否能继续在市场上存在。五、日本药事法规简介（一）日本药事法规的发展历程（1）1847年医务工作条例；（2）1889年医药条例；（3）1925年药剂师法；（4）1943年药事法，此后修订多次 1948，1960（将化妆品、医疗用具的若干规定纳入） 1979，1983(之前进口药品必须与日本企业合作)，1993 2002，2003，2004 2005年4月1日（允许委托加工，进口药品许可修订） 2006年6月（OTC分类：一级（风险高）、二级、三级） （二） 日本主要药事法规1. 概述 在日本，药品管理法律法规主要分为三类：（1）日本国会批准通过的称法律；（2）由日本政府内阁批准通过的称政令或法令；（3）由厚生省大臣批准通过的称告示或省令。其中由日本国会批准颁布的关于药品管理的法律主要有药事法、药师法、医药品医疗机器综合机构设置法、有毒有害物质控制法、麻醉药品控制法、鸦片法、大麻控制法、兴奋剂控制法、血液产品稳定供应法等。2. 药事法简介 在这些药事法规中，药事法的法律地位最高。它的目的是管理药品、类药品、化妆品、医疗器械的有关事项，以保证它们的质量、疗效、安全性以及促进对罕见疾病的研究。它的主要内容有：任何人如想设立一个药房或销售药品，都应获得所在地方政府颁发的许可证；制订日本药典的药品标准以及相关标准（ 如生物制品的最低要求），禁止给予、销售掺假药、冒牌药、未批准药、未分析药，以及禁止夸张宣传药品；制定有关临床试验的条例，包括对临床试验负责人的要求；制定对治疗罕见疾病药品的研究开发条例。（1）药事法关于非处方药的修订 随着日本近年来非处方药需求的扩大以及人们对非处方药认识观念的进步，2006年6月14日通过的日本药事法修正案对整个非处方药的流通体系的规定做了修订。修订的内容主要包括以下几点： 1）根据药品的危险程度，将非处方药分为三个等级，并且建立起相应的销售告知与咨询体系。 一类药品副作用较大，风险大，接近于处方药，仍须由药剂师销售；第二类是风险次之的药品，包括解热镇痛、梳理肠胃等药物；第三类是维生素类保健药。二类和三类药品，可由注册销售员销售。 日本将OTC汉方药全部划归在二类。根据日本药事法，二、三类药不仅可以在药店，同时也允许在超市、便利店，乃至家电零售店等零售领域直接销售。售药时间也从原来的药店正常营业时间，拓展到便利店等的24小时营业。药品销售渠道大为拓宽。 对非处方药的分级管理制度已于2007年4月1日开始施行。 2）设置起一个新型的职业资格制度注册销售员(registered sales persons)，改变了此前的只能由药剂师(pharmacists)来销售非处方药的状况； 厚生劳动省于2008年1月31日发布了省令，规定了注册销售员的考试计划，2008年4月1日开始该考试系统开始运行。 此前，在销售非处方药时，原则上要求该店铺必须配备药剂师。而在日本，药局数量有限，药剂师要经过6年正规药科大学学习且通过国家资格考试，考试由厚生省统一出题，每年一次。由于门槛高，日本药剂师人才短缺，OTC销售渠道狭窄。根据该项新法案，商店无须专门的药剂师销售非处方药，只需要注册销售员便可展开业务。即在药店工作3年以上的从业人员，如果通过各省举办的资格考试，获得注册销售员资质后，也可以销售药品。 与原则上以大学药学部毕业生为对象的药剂师资格相比较，注册销售员的资格比较容易获取。新规定降低了门槛，有资格售药的人数可扩充到药剂师的10倍。因此，将会比较容易确保非处方药销售时所需要的人才，而其他零售业态进入非处方药销售市场的难度将会降低。国际著名连锁便利店Seven-Eleven(7-11)率先在店内24小时销售非处方药，日本各超市和便利店也纷纷开始销售非处方药。在这种情况下，患者可以从更加便捷的渠道并且以更加低廉的价格购买到非处方药。 3）要求各非处方药销售场所都必须严格执行非处方药的危险程度标签制度，以便购买者做出适当的购买选择。（2）新药事法关于海外生产业者的规定 在生产领域，尽管不少日本制药企业在海外也建立了一些合资企业或生产基地，但依据尚未修改的日本药事法，这些合资企业或者生产基地无论规模大小，只能作为日本制药企业的一个车间，为日本企业提供部分原料，其生产的产品无法以企业最终完成品的名义进入日本市场进行销售。 换言之，只有在日本境内完成生产的药品才能在日本销售。以天津大塚为例，其生产的制剂可以在世界其他国家实现销售，却无法以日本国内最终完成品的形式进入日本市场。然而，新修订的日本药事法中海外生产业者的出现，打破了这一僵局。海外生产业者资格由厚生省直接认定。企业一旦有了海外生产业者资质，其产品可以以相当于日本企业名义进入日本市场，其药事管理、质量认同与日本国内药品生产同等对待。 海外生产业者必须具备以下五大条件：一是企业已经获得所在国GMP认证；二是为日本企业进行生产加工时，产品剂型必须与日本企业剂型一致；三是所有产品工艺须按日本国内要求完成；四是须依托日本制药企业所有的制造许可；五是由厚生省所属日本药品和医疗器械局现场核查，核查合格后颁发证书。需要强调的是，海外企业在申请海外生产业者资质时，必须依附在日本本土企业名下。一旦成为海外生产业者，则可以通过所依附企业为日本多家企业提供服务。 （三）日本药品监管机构 根据日本药事法（the Pharmaceutical AffairsLaw，2006年修订）的规定，药品和药事管理分为中央级、都道府县级（省级）和市、町、村级（类似我国县级）3个层次。厚生劳动省（the Ministry of Health,Labor and Welfare）是日本负责医疗卫生和社会保障的主要部门，厚生劳动省设有11个局，主要负责日本的国民健康、医疗保险、医疗服务提供、药品和食品安全、社会保险和社会保障、劳动就业、弱势群体社会救助等职责。 厚生劳动省医药食品安全局承担了药品监管的主要工作，包括临床研究、药品注册和许可等。医药食品安全局设有总务课、审查管理课、安全对策课、监视指导麻药对策课、血液对策课、食品安全部（下设企画情报课、基准审查课、监视安全课）等8个课。卫生政策局（the Health Policy Bureau）则负责处理制药企业的研发、生产和销售等政策。 此外，2004年8月1日，日本政府成立了新的独立行政法人日本药品和医疗器械局 （the Pharmaceutical and Medical Devices Agency, PDMA）。职能是对新药和医疗器械的临床试用提供咨询意见，开展技术审评，对应用数据的可靠性进行调查等。内设机构包括：总务部、健康被害救济部、审查业务部、新药审查第一部、新药审查第二部、新药审查第三部、新药审查第四部、生物系审查第一部、生物系审查第二部、一般药等审查部。 PDMA的工作原则包括以下五大方面：基于保障国民公共健康与生命之目的，增强服务透明度，促进医药科学发展；为满足患者更加快捷的获得更安全、更有效的药品和医疗器械之希望而努力；培养工作人员在专业领域的最新技能和知识，以便对医药产品的质量、安全性及有效性做出科学的判断；加强国际协同合作，在国际社会扮演更加积极的角色；以已经获得公众认可的既有经验来提供服务。 根据日本药事法的规定，厚生劳动大臣、地方自治团体首长（prefectural governors）等可以任命药事监视员（pharmaceutical inspectors），负责药品生产、进口、标识、广告或者销售的合理化。药事监视员有权根据需要开展现场检查，在发现有违法情形时有权发布采取一定行政措施的命令。这些行政措施主要有：吊销许可证，责令停业；责令停业整顿处理违规药品；责令召回；责令对不符合监管要求的设备或建筑物改正等。（四）日本药品不良反应救济制度 近年来，日本对药品不良反应的救济，于制造物责任法之外另辟蹊径，制定了医药品副作用救济研究振兴基金法，由药品生产者的赔偿款与国家的补助金同时对受害人实施支付，支付范围包括因药品不良反应导致的健康受损、功能障碍以及死亡时受害人或其亲属所受损失。给付的定义：适当正确使用医药品(医院、诊疗所根据处方开的药和在药局购买的药)导致的不良反应，引起一定程度的健康受害时，给付医疗费等费用的行为。 给付的种类有：（1）医疗费(医药品副作用引起疾病的治疗费用和补偿费用)；（2）医疗手当(医药品副作用所致疾病治疗费以外的费用负担，定额)；（3）障害年金(由于医药品副作用达到一定程度的障害，而给予l8周岁以上者生活补偿等费用，定额)；（4）障害儿养育年金(由于医药品副作用达到一定程度的障害，而给予未满l8周岁者的养育费用，定额)；（5）遗族年金(生计维持者因医药品副作用致死时，给予其遗族的生活费，定额)；（6）遗族一时金(生计维持者以外的人因医药品的副作用死亡，给予其遗族慰问等补偿，定额)（7）丧葬费(因医药品副作用死亡者葬祭所需费用，定额)。1. 副作用救济给付的请求 由受害者本人，或其遗族中的最先顺序继承人(本人死亡时)持请求书、诊断书等必要的材料直接向有关机构行使请求权。受害者申请救济必须说明症状和经过，以及上述症状系由医药品副作用所致的证明。因此，必须向该机构提交医师的诊断书、用药证明书。副作用的治疗医院如为两家以上需各个医院主治医师的诊断书。2. 基金的来源 医疗费必要费用由药品生产或销售企业承担；药品和医疗器械局事务费的一半由国家支付。3. 救济的对象及健康被害的要求 救济的健康被害指在昭和55年(即公元1980年)5月1日之后适当正确使用经厚生劳动大臣许可的医药品，所发生副作用导致疾病、障害及死亡。在医院、诊疗所的用药及在药局购买的药品都是救济的对象。 救济对象应排除下列情况：接受法定预防接种(任意的预防接种除外)； 医药品生产或经营企业在法律上有损害赔偿的责任； 因急救而不得不使用超过常量的药品而造成健康被害，且该事件的发生是可预见的；癌症和其他特殊疾病使用由厚生劳动大臣指定的医药品(如抗恶性肿瘤剂、免疫抑制剂等)； 医药品的副作用引起的健康损害程度轻微，或副作用是由受害者不适当使用造成的；人体不能直接使用的、无药理作用的，副作用与医药品的使用因果关系不确定；动物用医药品、制造专用医药品、体外诊断用医药品排除在外。4. 障害程度 在医药品副作用救济研究振兴基金法中的障害状态有两级：l级障害，指日常生活不能自理的程度；2级障害，指日常生活受到显著的限制。5.受害者死亡时救济给付的情况 被害者死亡得到的副作用的救济给付包括医疗费、医疗手当、障害年金、障害儿养育年金、遗族年金、遗族一时金及丧葬费，由受害者的配偶或其他第一位继承人得到。 救济制度的给付和其他社会保险的给付的性质不同，它们有各自的独特的给付范围，原则上不能相互调剂。六、世界卫生组织（WHO）药事法规1. WHO简介 世界卫生组织（简称WHO），是联合国属下的专门机构，现有193个会员国，是国际最大的公共卫生组织，总部设于瑞士日内瓦。1946年国际卫生大会通过了世界卫生组织组织法，1948年4月7日世界卫生组织宣布成立。于是每年的4月7日也就成为全球性的世界卫生日 。 世界卫生组织的宗旨是使全世界人民获得尽可能高水平的健康。该组织给健康下的定义为“身体、精神及社会生活中的完美状态”。世界卫生组织的主要职能包括：促进流行病和地方病的防治；提供和改进公共卫生、疾病医疗和有关事项的教学与训练；推动确定生物制品的国际标准。现任总干事为香港人陈冯富珍。 来自150多个国家的8000多人在147个国家办事处、6个区域办事处以及瑞士日内瓦总部为世界卫生组织工作。 除了医生、公共卫生专家、科学家和流行病学家之外，世卫组织工作人员还包括受过培训能够掌管行政、财务和信息系统的人员，以及卫生统计学、经济学和紧急援救方面的专家。2. WHO基本药物政策（1）WHO基本药物制度起源与发展 20世纪是医药领域快速发展的时代。到20世纪70年代，能有效治疗几乎所有疾病的药物都已经开发出来了。但是，全世界却有一半的人仍不能获得能负担得起的、有质量保证的药物，并正确地使用。 1975年，WHO总干事公布了一份关于各国药品领域存在问题的分析报告，并首次引入了基本药物的概念，意在将其作为促进使用重点药物的指南，以缩小全球在药品获得方面的差距。同年，世界卫生大会要求WHO帮助成员国遴选和采购基本药物，保证其质量和合理费用。2年后（1978年），WHO制订了第一版基本药物示范目录。 1978年世界卫生大会通过了第31、32号决议，敦促成员国建立国家基本药物目录和能满足需要的采购系统。同年，阿拉木图宣言为卫生体系确定了以基本医疗卫生为核心的服务模式。其基本原则是公平分配、社区参与、预防为主、适宜技术和多部门合作。基本药物成为基本医疗卫生8个组成部分之一。 1981年，WHO成立了基本药物行动计划，支持成员国确保正常供应有质量保证的、价格低廉的药物。4年后，WHO召开了具有里程碑意义的内罗毕会议，为基本药物注入了新内容，即政府应确保基本药物的生产和供应，并重视经济和科学地使用基本药物。自此，全球开始了致力于促进合理处方、调配和使用，普及基本药物可获得性的活动。 在一个正常运转的医疗卫生体系中，基本药物在任何时候都应有足够数量的可获得性，其剂型是适当的，其质量是有保障的，其价格是个人和社区能够承受的。在发展中国家，由于药物供应和分配系统不完善，卫生设施与人员不足，卫生投资水平低、药物成本高等因素的干扰，药物提供受到影响。确定满足人群卫生保健需要的基本药物目录，可帮助各国确定药物采购和分配优先顺序，从而降低卫生系统成本。 （2）WHO基本药物的定义 WHO对基本药物最初的定义产生于1975年。在那时，WHO认为基本药物是最重要、最基本、不可或缺的，全部居民卫生保健所必需的药物。由于此定义在实际应用中遇到了难以界定的困难，WHO于2002年对基本药物重新进行了定义：基本药物是那些满足人群卫生保健优先需要的药品。对药物的选择考虑到了患病率、安全性、药效以及相对成本效益。其遴选必须基于疾病流行情况，安全性和有效性证据，卫生机构条件，卫生人员培训状况和经验，及费用效果分析。 基本药物在运行良好的卫生体系内，应在任何时候都保证有足够的数量，并以适宜的剂型存在，保证质量和有充足的药品信息，价格能被个人和社会负担。运用基本药物概念应具有灵活性和适应不同情况，各国应自行决定具体哪些药物是基本药物。 WHO基本药物的概念从1975年到2002年产生了如下变化： 1)基本药物的遴选更系统化，在确定优先疾病的基础上遵照循证的诊疗指南进行遴选； 2)2002年以前，WHO示范目录里不收录昂贵的药品，因为那时认为，使用昂贵药品是不切实际的。在新定义中，单价高的药品如果成本效果好，仍可被收录到基本药物目录中。3.WHO基本药物示范目录 WHO基本药物示范目录自诞生以来被全球所认可，成为支持整个医药系统平稳运行和促进卫生公平的有力工具。它指导着各国和机构基本药物目录的制订，每个国家都应针对本国国情制订自己的目录。 WHO基本药物示范目录每2年由一个独立的专家委员会更新一次，以反映新的卫生挑战、药品开发和耐药性的变化。1977年版目录包含186个药物，覆盖当时治疗全球疾病的基本药物。最新的2009版（总第16版）目录收录了350余种药物，覆盖目前全球优先疾病负担的药物。其中包括基于现有最佳证据评价确定的诸如疟疾、艾滋病毒/艾滋病、结核病、生殖健康以及癌症和糖尿病等慢性病一类重点病症的治疗方法。 目录分核心目录和补充目录两部分。核心目录收录的是为基本卫生保健系统所必需的最起码的药物清单，清单中列入对治疗重点疾病最有效、安全和符合成本疗效的药物。重点疾病的选择系根据目前和将来的公共卫生相关问题及药物的潜在安全性和治疗成本疗效确定。 补充目录列出治疗重点疾病的基本药物，这些重点疾病需要专科诊断或监测设施，和/或专家医疗保健，和/或专家培训。在有疑问时，很多情况下也可将价格一直较高或成本疗效不太好的药物列入补充清单。基本药物目录按其国际非专利名称或通用名称排列，未注明生产厂商。基本药物的选择和使用专家委员会采用基于证据的透明程序，对该清单每两年更新一次。2007年，世卫组织制定并公布了第一份儿童基本药物目录。4WHO基本药物遴选标准 WHO遴选基本药物的标准与程序与时俱进，通过采用系统分析和科学证据不断改进，WHO基本药物遴选和使用专家委员会遵循以下标准进行基本药物的遴选。 1)有来自临床的、有充足安全性和有效性的数据； 2)与疾病的发生和流行、遗传和人体的变化相关，还应考虑环境因素、医疗机构条件、财力和技术能力； 3)相对成本效果是在同一个治疗学类别内遴选基本药物的主要考虑因素。遴选应基于相对安全性、有效性、质量、价格和可及性。除单位价格外，也要比较治疗成本； 4)可能受药代动力学、当地生产条件、药品有效期和贮存条件等因素影响； 5)采用能确保质量的剂型，考虑生物利用度和在一定储存条件下的稳定性； 6)大多数基本药物都应是单方药。固定剂量的复方制剂只应在被证明其治疗效果、安全性、和依从性有优势，或可减少治疗疟疾、结核和艾滋病药物耐药发生时，才可收录； 7)为了安全、有效和谨慎地使用基本药物，卫生专业人员应获得可靠的、无偏倚的药品信息； 8)基本药物的遴选应是一个持续的过程，要考虑新的治疗方法和变化中的治疗需要，并定期更新，以保证质量，反映新药研究开发成果、新出现的疾病，并考虑耐药状况的变化； 9)最后，必须要注意的是基本药物目录并不简单意味着其他药物是没用的，他们只是在特定情况下，最能满足人群优先卫生需要的药物。 鉴于资源有限，在一定的预算限制下，世界上没有任何一个公共或私有的卫生体系能够负担购买市场上的所有药品。限定药品品种数量从医学和经济学角度分析，都具有一定的意义。从医学角度考虑，一定数量的基本药物可以带来更高质量的医疗服务和更好的健康效果，并帮助有针对性地开展质量控制、提供药品信息、进行处方培训和医疗审计。从经济学角度看，基本药物可以帮助充分发挥资金的使用价值，通过实现规模效益来降低费用，简化采购、供应、流通及报销体系，并减少库存和运转成本。5. WHO基本药物的选择 对世卫组织基本药物标准目录上所列药物的选择考虑到了患病率、安全性和药效证据，以及相对成本效益。由于药物成本随时间而变化，在药物符合其他规定的选择标准的情况下，价格就不是将其从世卫组织标准目录中撤除的一个理由。对同一治疗组内替代药物进行成本效益比较。 有关标准目录的药物添加、删改或撤除申请，均提交基本药物选择和使用专家委员会。专家委员会负责审查申请中提供的证据，决定是否添加或撤除某一种药物。专家委员会还确定知识方面的差距，并就今后解决重点卫生问题的治疗药物开展的研究工作提出建议。如果一种药物的公共卫生相关性受到质疑，并且（或者）对其安全性和药效，以及（与适用同一病症的其他药物相比）相对成本效益存在关切，即可视为应将其从世卫组织基本药物标准目录中撤除。 确定一定数量的基本药物，有助于改善药物供应、加强合理使用，以及降低费用。药物的选择对医疗质量和治疗费用影响极大，因此它也是干预措施最具成本效益的领域之一。遵循临床治疗准则，谨慎选择药物并监测和评估实施处方疗效，可有助于改善卫生保健质量。 6. WHO在基本医疗卫生中的作用 基本药物概念诞生以来，即成为基本医疗卫生的基石，因为它被证明是优化遴选和使用、控制费用、促进基本医疗卫生的有力工具。这意味着公共和非营利私立领域的药品供应和使用应限于基本药物。利用循证方法遴选出的基本药物可以指导药品采购和供应，确定社会保障安全网的最低补贴和报销水平，指导药品捐赠、药品生产、医学培训和医疗服务提供人员的在职培训。 30多年来，基本药物概念已被普遍接受，并与公平、现实和善政等理念相关联。WHO一直是这个领域在概念上和技术上的先锋。WHO帮助政府确定公共资金投入的优先领域和优化药品资源，使有限资源投入到基层医疗卫生所需的基本药物，确保20最低收入人群能够无障碍地获得基本医疗卫生和基本药物。这样的途径还可以通过医疗保险体系，扩展基本药物的范畴，用于中等收入人群的医疗卫生保障。7. WHO基本药物政策未来规划 在过去的30多年里，全球已接纳了世卫组织基本药物标准目录所提出的基本药物概念，将其作为一个有力手段来促进卫生公平。世卫组织通过以下方式继续开展这方面的工作：（1）审查药物安全性、疗效和相对的成本效益证据；（2）制定世卫组织儿童基本药物标准目录（2011年）；（3）定期修订世卫组织基本药物标准目录和有关基本药物的信息资源；（4）以世卫组织标准处方集和世卫组织儿童标准处方集的形式提供独立的处方信息；（5）为采纳和实施世卫组织基本药物标准目录和世卫组织标准处方集的国家提供技术支持；（6）