《固体制剂》PPT课件.ppt

第四章固体制剂-1,(散剂、颗粒剂、片剂）(powders、granules、tablets),TableVariationintimeofonsetofactionfordifferentdosageforms,TimeofonsetofactionDosageformsSecondsI.v.injection(Intravenous)MinutesI.m.ands.c.injections,buccaltablets,aerosols,gases(I.ramuscular,s.c.subcutaneous)MinutestohoursShorttermdepotinjections,solutions,suspensions,powders,granules,capsules,tablets,modifiedreleasetabletsSeveralhoursEnteric-coatedformulationsDaystoweeksDepotinjections,implantsVariesTopicalpreparations,第一节概述,固体剂型：散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂等。特点：易于制备、携带和服用。,一、固体剂型的制备工艺,二、固体剂型的吸收途径,片剂崩解（裂碎成小颗粒）药物从小颗粒中溶出胃肠液中的药物溶液药物从胃肠粘膜吸收进入血液循环分布于各个组织器官发挥治疗作用,口服崩解溶解吸收循环吸收速度：溶液剂混悬剂散剂颗粒剂胶囊剂片剂丸剂,三、NoyesWhitney方程,对于片剂和多数固体剂型（如散剂、胶囊剂等）来说，下述NoyesWhitney方程可说明剂型中药物溶出的规律：dC/dt=kSCs（4-1）式中：dC/dt溶出速度；k溶出速度常数；S溶出质点暴露于介质的表面积；Cs药物的溶解度；D一药物的扩散系数；扩散边界层厚；V溶出介质的量。,提高溶出速度的方法：,可采用药物微粉化的方法来增加表面积S，从而加快药物的溶出速度。制备研磨混合物制成固体分散物：吸附于“载体”后压片,胃复安,胃复安,第二节散剂,Thetermpowder,whenusedtodescribeadosageform,describesaformulationinwhichadrugpowderhasnormallybeenmixedwithotherpowderedexcipientstoproducethefinalproduct.Thefunctionoftheaddedexcipientsdependsupontheintendeduseoftheproduct.Colouring,flavouringandsweeteningagents,forexample,maybeaddedtopowdersfororaluse.,其分类有如下三种方法：按组成药味多少来分类，可分为单散剂与复散剂；按剂量情况来分类，可分为分剂量散与不分剂量散；按用途来分类，可分为溶液散、煮散、内服散、外用散等。,一般的散剂能通过6号筛(100目，150m)的细粉含量不少于95；难溶性药物、收敛剂、吸附剂、儿科或外用散能通过7号筛(120目，125m)的细粉含量不少于95，眼用散应全部通过9号筛(200目，75m),散剂具有以下一些特点：,粉碎程度大，比表面积大、易于分散、起效快；外用覆盖面积大，可以同时发挥保护和收敛等作用；贮存、运输、携带比较方便；制备工艺简单，剂量易于控制，便于婴幼儿服用。,二、散剂的制备,（一）散剂的制备工艺：物料前处理粉碎过筛混合分剂量质量检查包装储存,（二）粉碎与过筛,（1）研钵一般用瓷、玻璃、玛瑙、铁或铜制成。（2）球磨机(ballmill):在不锈钢（或陶瓷）制成的圆筒内，装有直径不同的钢球（或瓷球），当电机转动时，这些钢球（或瓷球）正好能从最高位置落下，使药物手受到强烈的撞击和研磨从而被粉碎，故而将这种粉碎机械称为球磨机。球体的直径越小，密度越大，粉碎的直径越小。该法的粉碎效率较低，粉碎时间较长。,（3）冲击式粉碎机（impactmill)，万能粉碎机：物料进入粉碎室，在高速旋转的锤头冲击和剪切作用下，被粉碎。粒度的大小由筛板孔径调节。,（4）流能磨（Fluid-energymills）流能磨系利用高压流体使药物颗粒与颗粒之间或颗粒与室壁间相互强烈碰撞而产生粉碎作用。流体可以是空气、蒸汽或惰性气体，速度可达音速或超音速。由于粉碎过程中高压气流（710atm）膨胀吸热，产生明显的冷却效应，可以抵消粉碎产生的热量。粉碎粒度可达320m。,FluidEnergyAljetjetmill,胶体磨,各种粉碎机的性能比较,（三）筛分,筛分法（sievingmethod)：是用不同孔径的筛网将物料分离的方法。药典标准筛规格：,工业筛常用目，每一英寸(2.54cm)长度上的筛孔数。,摇动筛旋振筛振荡筛,（四）混合,混合（mixing)：把两种以上物质均匀混合的操作。混合度：可考虑的因素：组分的比例：比例相差过大时，可采用等量递增混合法。组分的密度性质相同、密度基本一致的二种药粉容易混匀，但若密度差异较大时，应将密度小（质轻）者先放入混合容器中，再放入密度大（质重）者，这样可避免密度小者浮于上面或飞扬，密度大沉于底部而不易混匀。,组分的吸附性与带电性因混合摩擦而带电的粉末常阻碍均匀混合，通常可加少量表面活性剂克服，也有人用润滑剂作抗静电剂。含液体或易吸湿性的组分散剂中若含有这类组分，应在混合前采取相应措施，方能混合均匀。如含结晶水（会因研磨放出结晶水引起湿润），则可用等摩尔无水物代替；,若是吸湿性很强的药物（如胃蛋白酶等），则可在低于其临界相对湿度条件下，迅速混合，并密封防潮包装；若组分因混合引起吸湿，则不应混合，可分别包装。含可形成低共熔混合物的组分将二种或二种以上药物按一定比例混合时，在室温条件下，出现的润湿与液化现象，称做低共熔现象。避免形成低共熔混合物。,混合设备,水平圆筒型混合机V型混合机双锥型混合机搅拌槽型混合机锥型垂直螺旋混合机,（五）分剂量,将混合均匀的物料，按剂量要求分装。方法：目测、重量、容量法,三、散剂的质量要求,（一）均匀度取供试品适量置光滑纸上平铺约5cm2，将其表面压平，在亮处观察，应呈现均匀色泽，无花纹、色斑。（二）水分取供试品照水分测定法测定，除另有规定外，不得超过9.0%。（三）装量差异标示装量（g）装量差异限度(%)标示装量（g）装量差异限度(%)0.1或以下151.5或以上至650.1或以上106以上30.3或以上7.5,（四）吸湿性,吸湿：当空气中的水蒸气分压大于药物粉末本身产生的饱和水蒸气压时，固体药物粉末将吸附水分子，这种现象一般称之。药物的这种吸湿特性可用吸湿平衡曲线来表示，即先求出药物在不同湿度下的（平衡）吸湿量，再以吸湿量对相对湿度作图，即可绘出吸湿平衡曲线。,图4-1水溶性药物的吸湿平衡曲线1-尿素2-枸橼酸3-酒石酸4-对氨基水杨酸钠,图4-2非水溶性药物（或辅料）的吸湿平衡曲线1-合成硅酸铝2-淀粉3-硅酸镁4-天然硅酸铝5-氧化镁6-白陶土7-滑石,如图4-1、图4-2，它们分别表示了水溶性、非水溶性药物（或辅料）的吸湿平衡曲线。临界相对湿度（Criticalrelativehumidity，CRH):水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到一定值时，吸湿量急剧增加，一般把这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称之.水溶性药物均有固定的CRH值.,几种水溶性药物混合后，其吸湿性有如下特点：混合物的CRH约等于各药物CRH的乘积，即CRHABCRHACRHB，而与各组分的比例无关。测定CRH有如下意义：CRH值可作为药物吸湿性指标，一般CRH愈大，愈不易吸湿；控制生产、贮藏的环境条件，应将生产以及贮藏环境的相对湿度控制在药物CRH值以下以防止吸湿；为选择防湿性辅料提供参考，一般应选择CRH值大的物料作辅料。,非水溶性药物吸湿平衡曲线变化缓慢，无特定的CRH值，仅是药粉表面吸附水蒸气所致，所以水不溶性药物组成的混合物料的吸湿量具有加和性。,第三节颗粒剂,一、概念与制备颗粒剂(Granules)是将药物与适宜的辅料配合而制成的颗粒状制剂,一般可分为可溶性颗粒剂、混悬型颗粒剂和泡腾性颗粒剂Granuleswhichareusedasadosageformconsistofpowderparticlesthathavebeenaggregatedtoformalargerparticle,whichisusually2-4mmindiameter,sufficientlyresistanttowithstandhandling.Thisismuchlargerthangranulespreparedasanintermediatefortabletmanufacture.,不能通过1号筛(2000um)的粗粒和通过4号筛(250um)的细粒的总合不能超过8.0(5号筛15%)。若粒径在105500um范围内,又称为细粒剂，已收载于中国药典。颗粒剂可以直接吞服,也可以冲入水中饮入。,二、颗粒剂的制备,颗粒剂的制备工艺流程：,1制软材：将药物与适当的稀释剂(如淀粉、蔗糖或乳糖等)、必要时还加入崩解剂(如淀粉、纤维素衍生物等)充分混匀，加入适量的水或其他粘合剂制软材。2制湿颗粒：颗粒的制备常采用挤出制粒法。机械挤压通过筛网，或流化制粒可在一台机器内完成混合、制粒、干燥，此称为“一步制粒法”。3颗粒的干燥：箱式干燥法、流化床干燥法等。4整粒与分级：采用过筛的办法整粒和分级。5质量检查与分剂量将制得的颗粒进行含量检查与粒度测定等，按剂量装入适袋中。,干法制粒机,湿法混合制粒机,整粒机图,热风循环烘箱高效沸腾干燥机,三、颗粒剂的质量检查,中国药典规定：外观：干燥、均匀、色泽一致，无吸潮、结块等。粒度：不能通过1号筛和能通过4号筛的粉末总和不得过8。(5号筛15%)干燥失重：不得超过20。溶化性：装量差异：卫生学：,四、颗粒剂举例,例：感冒颗粒剂处方(万袋量)金银花33.4kg大青叶80kg桔梗43kg连翘33.4kg苏叶16.7kg甘草12.5kg板蓝根80kg芦根33.4kg防风25kg制法连翘、苏叶加4倍水，提取挥发油备用；其余7种药材与连翘、苏叶残渣残液加水煎煮3次,煎煮液静置12h，上清液过200目筛；减压蒸发浓缩至稠膏状，向稠膏中加入2倍量75乙醇液，上清液过滤；,滤液减压回收乙醇，并浓缩至稠膏状，加入5倍量的糖粉，混匀，加入70乙醇少许，制成软材；过14目尼龙筛制粒，湿颗粒于60干燥，干颗粒过14目筛整粒，再过4号筛(65目)筛去细粉；将提取的挥发油和乙醇混合液喷入干颗粒中，并闷30min；分装，密封，包装作用与用途本品为抗感冒药。用于治疗感冒、发热、咳嗽、咽喉炎、急性扁桃体炎用法与用量冲服，一日3次，一次1袋，开水冲服。规格l0g贮藏密闭保存,第四节片剂,概述Thetermtabletisassociatedwiththeappearanceofdosageform,i.e.tabletsaresmalldisc-likeorcylindricalspecimens.TheLatinnameofthedosageformtabletintheEuropeanPharmacopoeiaiscompressiwhichreflectsthefactthatthedominatingprocessoftabletfabricationispowdercompressioninaconfinedspace.,Atabletconsistsofoneormoredrugs(activeingredients)aswellasaseriesofothersubstancesusedintheformulationofacompletepreparation.IntheEuropeanPharmacopoeia(5thedition,2005),tabletsaredefinedas:solidpreparationseachcontainingasingledoseofoneormoreactiveingredientsandusuallyobtainedbycompressinguniformvolumesofparticles.,片剂（Tablets）是指药物与辅料均匀混合后压制而成的片状制剂，它是现代药物制剂中应用最为广泛的重要剂型之一，其外观既有圆形的，也有异形的（如：长胶囊形、三角形等）。,（二）片剂的特点：,片剂是将药物粉末（或颗粒）加压而制得的一种密度较高、体积较小的固体制剂，其运输、贮存及携带、应用都比较方便，这正是片剂突出的特点之一；片剂生产的机械化、自动化程度较高，因而产品的性状稳定，剂量准确，成本及售价都较低；可以制成不同类型的各种片剂，例如：分散（速效）片、控释（长效）片、肠溶包衣片、咀嚼片及口含片等，也可以制成两种或两种以上药物的复方片剂，从而满足临床医疗或预防的不同需要。不足：不适于昏迷病人，等,（二）片剂的分类,l普遍压制片（Compressedtablets）普遍压制片是药物与辅料混合压制而成的、未包衣的普通片剂（与下述的包衣片相对而言，亦称其为素片或片芯），如磺胺嘧啶片、复方乙酰水杨酸片等，片重一般为0.1g0.5g，服用时以水送下，经胃肠道吸收而发挥其治疗作用。,2包衣片（Coatedtablets）包衣片是在上述普遍压制片的外表面包上一层衣膜的片剂，（1）糖衣片（Sugarcoatedtablets）（2）薄膜衣片（Filmcoatedtablets）（3）肠溶衣片（Entericcoatedtablets）,3泡腾片（Effervescenttablets）泡腾片是含有泡腾崩解剂的片剂。4咀嚼片（Chewabletablets）是在口中嚼碎后再咽下去的片剂，5多层片（Multilayertablets）多层片是指由两层或多层构成的片剂，一般由两次或多次加压而制成，每层含有不同的药物或辅料，,6分散片（Dispersibletablets）分散片是遇水迅速崩解并均匀分散的片剂（在211的水中3分钟即可崩解分散并通过180m孔径的筛网），7舌下片（Sublingualtablets）舌下片是指专用于舌下或颊腔的片剂，药物通过口腔粘膜的快速吸收而发挥速效作用。8口含片（toroches）口含片是指含在口腔内缓缓溶解而发挥治疗作用的片剂，可在局部产生较高的药物浓度从而发挥较好的治疗作用，,9植入片（Implanttablets）植入片是指埋植到人体皮下缓缓溶解、吸收的片剂，一般长度不大于8mm的圆柱体，灭菌后单片避菌包装；10溶液片（Solutiontablets）溶液片是指临用前加水溶解成药物溶液后而使用的片剂11缓释片（Sustainedreleasetablets）或控释片（Controlledreleasetablets）缓释片（或控释片）是指能够延长药物作用时间或控制药物释放速度的片剂,也可根据给药途径分类：,口服用片剂：普通片、包衣片（糖衣片、薄膜衣片、肠衣片）、泡腾片、咀嚼片、分解片、缓释片、多层片口腔片剂：舌下片、口含片、颊额片皮下给药片剂：植入片、皮下注射用片外用片剂：溶液片、阴道片,二、片剂的常用辅料,TableExamplesofsubstancesusedasexcipientsintabletformulationTypeofexcipientExampleofsubstancesFillerLactose,Sucrose,Glucose,Mannitol,Sorbitol,Calciumphosphate,Calciumcarbonate,CelluloseDisintegrantStarch,Sodiumstarchglycolate,Cellulose,CrosslinkedPolyvinylpyrrolidone,SodiumcarboxymethylcelluloseDrybinderCellulose,Methylcellulose,Polyvinylpyrrolidone,Polyethyleneglycol,SolutionbinderGelatin,Polyvinylpyrrolidone,Cellulosederivaties,(e.g.hydroxypropylmethylcellulose),Polyethyleneglycol,Sucrose,StarchGlidantSilica,Magnesiumstearate,TalcLubricantMagnesiumstearate,Stearicacid,Polyethyleneglycol,Sodiumlaurylsulfate,Sodiumstearylfumarate,LiquidparaffinAntiadherentMagnesiumstearate,Talc,Starch,Cellulose,（一）稀释剂（Diluents）稀释剂（或称为填充剂，Fillers）的主要作用是用来填充片剂的重量或体积，从而便于压片；常用的填充剂有淀粉类、糖类、纤维素类和无机盐类等；由压片工艺、制剂设备等因素所决定，片剂的直径一般不能小于6mm、片重多在100mg以上，如果片剂中的主药只有几毫克或几十毫克时，不加入适当的填充剂，将无法制成片剂，因此，稀释剂在这里起到了较为重要的、增加体积助其成型的作用。,1淀粉（starch)比较常用的是玉米淀粉，它的性质非常稳定.2糖粉(sugar)糖粉系指结晶性蔗糖经低温干燥粉碎后而成的白色粉末，其优点在于粘合力强，3糊精(dextrin)糊精是淀粉水解中间产物的总称，其化学式为（C6H10O5）nH2O，其水溶物约为80%，在冷水中溶解较慢，较易溶于热水，不溶于乙醇。,4乳糖(lactose)乳糖是一种优良的片剂填充剂，由牛乳清中提取制得，在国外应用非常广泛，但因价格较贵，在国内应用的不多。5可压性淀粉亦称为预胶化淀粉（Pregelatinizedstarch），是新型的药用辅料，英、美、日及中国药典皆已收载，我国于1988年研制成功，现已大量供应市场。是多功能辅料，可作填充剂，具有良好的流动性、可压性、自身润滑性和干粘合性，并有较好的崩解作用。若用于粉末直接压片时，硬脂酸镁的用量不可超过0.5%，以免产生软化效应。,6微晶纤维素（Microcrystallinecellulose，MCC）微晶纤维素是纤维素部分水解而制得的聚合度较小的结晶性纤维素，具有良好的可压性，有较强的结合力，压成的片剂有较大有硬度，可作为粉末直接压片的“干粘合剂”使用。国外产品的商品名为Avicel，并根据粒径约不同有若干规格，HP101、HP102等。片剂中含20%微晶纤维素时崩解较好。,7无机盐类主要是一些无机钙盐，如硫酸钙、磷酸氢钙及药用碳酸钙（由沉降法制得，又称为沉降碳酸钙）等。其中硫酸钙较为常用，其性质稳定，无嗅无味，微溶于水，与多种药物均可配伍，制成的片剂外观光洁，硬度、崩解均好，对药物也无吸附作用。在片剂辅料中常使用二水硫酸钙。但应注意硫酸钙对某些主药（四环素类药物）的吸收有干扰，此时不宜使用。,8糖醇类（甘露醇、赤藓糖）甘露醇呈颗粒或粉末状，在口中溶解时吸热，因而有凉爽感，同时兼具一定的甜味，在口中无砂砾感，因此较适于制备咀嚼片。但价格稍贵，常与蔗糖配合使用。,（二）湿润剂与粘合剂（moisteningagentsandadhesivesorbinder）,某些药物粉末本身具有粘性，只需加入适当的液体就可将其本身固有的粘性诱发出来，这时所加入的液体称为湿润剂（moisteningagents）；药物粉末本身不具有粘性或粘性较小，需要加入淀粉浆等粘性物质，才能使其粘合起来，这时所加入的粘性物质就称为粘合剂。,湿润剂,1蒸馏水蒸馏水是一种湿润剂。2乙醇乙醇也是一种湿润剂。可用于遇水易分解的药物，也可用于遇水粘性太大的药物。随着乙醇浓度的增大，湿润后所产生的粘性降低，因此，醇的浓度要视原辅料的性质而定，一般为30%-70%。中药浸膏片常用乙醇做湿润剂，但应注意迅速操作，以免乙醇挥发而产生强粘性团块。,粘合剂,3淀粉浆淀粉浆是片剂中最常用的粘合剂，常用8%15%的浓度，并以10%淀粉浆最为常用；淀粉浆的制法主要有煮浆和冲浆两种方法，都是利用了淀粉能够糊化的性质。冲浆是将淀粉混悬于少量（11.5倍）水中，然后根据浓度要求冲入一定量的沸水，不断搅拌糊化而成；煮浆是将淀粉混悬于全部量的水中，在夹层容器中加热并不断搅拌（不宜用直火加热，以免焦化），直至糊化。,4羧甲基纤维素钠（Carboxymethylcellulosesodium，CMC-Na）羧甲基纤维素钠用作粘合剂的浓度一般为1%-2%，其粘性较强，常用于可压性较差的药物.应注意是否造成片剂硬度过大或崩解超限。,5羟丙基纤维素（hydroxypropylcellulose，HPC）羟丙基纤维素是纤维素的羟丙基醚化物，含羟丙基53.4%77.5%（其羟丙基含量为7%19%的低取代物称为低取代羟丙基纤维素，即L-HPC，见崩解剂）本品既可做湿法制粒的粘合剂，也可作为粉末直接压片的粘合剂。,6甲基纤维素和乙基纤维素（Methylcellulose，MC；Ethylcellulose，EC）甲基纤维素和乙基纤维素分别是纤维素的甲基或乙基醚化物，含甲氧基26.0%33.0%或乙氧基44.0%51.0%。甲基纤维素具有良好的水溶性，可形成粘稠的胶体溶液而作为粘合剂使用。,乙基纤维素不溶于水，在乙醇等有机溶媒中的溶解度较大，可用其乙醇溶液作为对水敏感的药物的粘合剂，但应注意本品的粘性较强且在胃肠液中不溶解，会对片剂的崩解及药物的释放产生阻滞作用。常利用乙基纤维素的这一特性，将其用于缓、控释制剂中（骨架型或膜控释型）。,7羟丙甲纤维素（Hydroxypropylmethylcellulose，HPMC）羟丙甲纤维素是一种最为常用的薄膜衣材料，因其溶于冷水成为粘性溶液,故亦常用其2%5%的溶液作为粘合剂使用。制备HPMC水溶液时，最好先将HPMC加入到总体积1/5l/3的热水（8090）中，充分分散与水化，然后在冷却条件下，不断搅拌，加冷水至总体积。本品不溶于乙醇、乙醚和氯仿，但溶于10%80%的乙醇溶液或甲醇与二氯甲烷的混合液。,8其它粘合剂5%20%的明胶溶液，50%70%的蔗糖溶液，3%5%的聚乙烯吡咯烷酮（PVP）的水溶液或醇溶液.,粘合剂参考用量,（三）崩解剂（Disintegrants）,崩解剂是使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质，除了缓（控）释片以及某些特殊用途的片剂以外，一般的片剂中都应加入崩解剂。由于它们具有很强的吸水膨胀性，能够瓦解片剂的结合力，使片剂从一个整体的片状物裂碎成许多细小的颗粒，实现片剂的崩解，有利于片剂中主药的溶解和吸收。,崩解剂的作用机理,(1)毛细管作用：崩解剂在片剂中形成易于润湿的毛细管通道，当片剂置于水中时，水能迅速地随毛细管进入片剂内部，使整个片剂润湿而瓦解。(2)膨胀作用：崩解剂自身具有很强的吸水膨胀性，从而瓦解片剂的结合力。膨胀率是表示崩解剂的体积膨胀能力大小的重要指标，膨胀率越大，崩解效果越显著。(3)润湿热：有些药物在水中溶解时产生热，使片剂内部残存的空气膨胀，促使片剂崩解。(4)产气作用：由于化学反应产生气体的崩解剂。如在泡腾片中的枸橼酸或酒石酸与碳酸钠或碳酸氢钠遇水产生二氧化碳气体。,常用崩解剂1.干淀粉,干淀粉是一种最为经典的崩解剂，含水量在8%以下，吸水性较强且有一定的膨胀性，较适用于水不溶性或微溶性药物的片剂.对易溶性药物的崩解作用较差，这是因为易溶性药物遇水溶解产生浓度差，使片剂外面的水不易通过溶液层面透入到片剂的内部，阻碍了片剂内部淀粉的吸水膨胀。,在生产中，一般采用外加法、内加法或“内外加法”来达到预期的崩解效果。所谓外加法压片之前加入到干颗粒中，因此，片剂的崩解将发生在颗粒之间；内加法就是在制粒过程中加入一定量的淀粉，因此，片剂的崩解将发生在颗粒内部。内加一部分淀粉，然后再外加一部分淀粉的“内外加法”，可以使片剂的崩解既发生在颗粒内部又发生在颗粒之间，从而达到良好的崩解效果，通常外加崩解剂量占崩解剂总量的25%50%，内加崩解剂量占崩解剂总量的75%50%（崩解剂总量一般为片重的5%20%）。,2.羧甲基淀粉钠（Carboxymethylstarchsodium，CMS-Na）,羧甲基淀粉钠是一种白色无定形的粉末，吸水膨胀作用非常显著，吸水后可膨胀至原体积的300倍（有时出现轻微的胶粘作用），是一种性能优良的崩解剂，价格亦较低，其用量一般为1%6%（国外产品的商品名为“Primojel”）。,3.低取代羟丙基纤维素,低取代羟丙基纤维素（LHPC）这是国内近年来应用较多的一种崩解剂。由于具有很大的表面积和孔隙度，所以它有很好的吸水速度和吸水量，其吸水膨胀率在500%700%（取代基占10%15%时）崩解后的颗粒也较细小，故而很利于药物的溶出。一般用量为2%5%。,4.交联聚乙烯吡咯烷酮,交联聚乙烯吡咯烷酮（交联聚维酮，Cross-linkedpolyvinylpyrrolidone，亦称交联PVP）是白色、流动性良好的粉末；在水、有机溶媒及强酸强碱溶液中均不溶解，在水中迅速溶胀,但不会出现高粘度的凝胶层,因而其崩解性能十分优越.已为英美等国药典所收载，国产品现已研制成功。,5.交联羧甲基纤维素钠,交联羧甲基纤维素钠（Croscarmellosesodium，CCNa)是交联化的纤维素羧甲基醚（大约有70%的羧基为钠盐型），由于交联键的存在，故不溶于水，但能吸收数倍于本身重量的水而膨胀，所以具有较好的崩解作用；当与羧甲基淀粉钠合用时，崩解效果更好，但与干淀粉合用时崩解作用会降低。,6.泡腾崩解剂,泡腾崩解剂（Effervescentdisintegrants）是专用于泡腾片的特殊崩解剂，最常用的是由碳酸氢纳与枸橼酸组成的混合物。遇水时，上述两种物质连续不断地产生二氧化碳气体，使片剂在几分钟之内迅速崩解。含有这种崩解剂的片剂，应妥善包装，避免受潮造成崩解剂失效,常用崩解剂及用量,（四）润滑剂（Lubricants),在药剂学中，润滑剂是一个广义的概念，是助流剂、抗粘剂和（狭义）润滑剂的总称，其中：助流剂（Glidants）是降低颗粒之间摩擦力从而改善粉末流动性的物质；抗粘剂（Antiadherent）是防止原辅料粘着于冲头表面的物质；（狭义）润滑剂（Lubricants)是降低药片与冲模孔壁之间摩擦力的物质，这是真正意义上的润滑剂。因此，一种理想的润滑剂应该兼具上述助流、抗粘和润滑三种作用,l硬脂酸镁,硬脂酸镁为疏水性润滑剂，易与颗粒混匀，压片后片面光滑美观，应用最广。用量一般为0.1%1%，用量过大时，由于其疏水性，会造成片剂的崩解（或溶出）迟缓。本品不宜用于乙酰水杨酸、某些抗生素药物及多数有机碱盐类药物的片剂。,2微粉硅胶(aerosil),微粉硅胶（Aerosil）为优良的片剂助流剂，可用作粉末直接压片的助流剂。其性状为轻质白色无水粉末，无臭无味，比表面积大，常用量为0.1%0.3%，但因其价格较贵，在国内的应用尚不够广泛。,3.滑石粉(talc),滑石粉主要作为助流剂使用，它可将颗粒表面的凹陷处填满补平，减低颗粒表面的粗糙性，从前达到降低颗粒间的摩擦力、改善颗粒流动往的目的但应注意：由于压片过程中的机械震动，会使之与颗粒相分离，常用量一般为0.1%3%，最多不要超过5%。,4.氢化植物油,本品以喷雾干燥法制得，是一种润滑性能良好的润滑剂。应用时，将其溶于轻质液体石蜡或己烷中，然后将此溶液喷干颗粒上，以利于均匀分布（若以己烷为溶剂，可在喷雾后采用减压的方法除去己烷）。,5.聚乙二醇类与月桂醇硫酸镁,二者皆为水溶性滑润剂的典型代表。前者主要使用聚乙二醇4000和6000（皆可溶于水），制得的片剂崩解溶出不受影响且得到澄明的溶液；后者为目前正在开发的新型水溶性润滑剂。,润滑剂的特性,HPMC:羟丙甲纤维素;EC:乙基纤维素；HPMCP羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯,(五)色香味及调节,色素需药用或食用级,不超过0.05%.香精溶于乙醇,喷入干燥的颗粒上.微囊化的香精可加入干燥的颗粒中压片.,三、片剂的制备方法与分类,为了掌握片剂的各种制备方法，必须了解片剂制备的两个重要前提条件，即：用于压片的物料（颗粒或粉末）应该具有良好的流动性和良好的可压性。这种可压性实际上就是指物料在受压过程中可塑性的大小，可塑性大即可压性好，亦即易于成型，在适度的压力下，即可压成硬度符合要求的片剂；,其次，除了可压性的要求外，在片剂的生产中还要求物料具有良好的流动性，因此说，良好的流动性和可压性是制备片剂的两个重要前提条件。为了满足这两个前提条件，产生了不同的制备方法。,片剂的制备方法,(一)湿法制粒压片法工艺流程图,(二)干法制粒压片法工艺流程图,（三）直接粉末压片,该法不经过制粒过程，直接将药物和辅料的混合物压片。辅料：维晶纤维素、可压性淀粉、乳糖、微粉硅胶等。,（四）半干式颗粒压片法,半干式颗粒压片法是将药物粉末和预先制好的辅料颗粒(空白颗粒)混合进行压片的方法。,四、湿法制粒,制软材,将处方量的主药和辅料粉碎并混合均匀后，置于混合机内，加入适量的润湿剂或粘合剂，搅拌均匀，制成松、软、粘、湿度适宜的软材。粘合剂的用量与原料的理化性质及粘合剂本身的粘度皆有关。即：轻握成团，轻压即散。,制湿颗粒,最简单、最直观的办法，就是将软材用手工或机械挤压通过筛网，例如：用摇摆式颗粒机，即可制得湿颗粒,图颗粒机示意图(a)螺旋挤压式制粒机1.外壳2.螺杆3.挤压滚筒4.筛筒(b)旋转挤压式制粒机1.筛圈2.补强圈3.挤压辊子4.湿料(c)摇摆式制粒机1.料斗2.柱状辊3.转子4.筛网,“一步制粒法”,“一步制粒法”物料的混合、粘结成粒、干燥等过程在同一设备内一次完成。显然，这种方法生产效率较高制得的颗粒大小均匀，外观圆整，流动性好，压成的片剂质量也很好。物料粉末粒子，在原料容器（流化床）中呈环形流化状态，受到经过净化后的加热空气预热和混合，将粘合剂溶液雾化喷入，使若干粒子聚集成含有粘合剂的团粒，由于热空气对物料的不断干燥，使团粒中水分蒸发，粘合剂凝固，此过程不断重复进行，形成理想、均匀的多微孔球状颗粒。,图流化沸腾制粒机操作系统,沸腾制粒干燥机,五、湿颗粒的干燥,（1）箱式干燥法是将湿颗粒平铺于干燥盘内（薄厚应适度，一般不超过10cm），然后置于搁板上。热空气以水平方向通过最上层湿颗粒的表面，（2）流化床干燥法这种方法与流化制粒的工作原理相同，但流化室底部筛网上放置的是待干燥的湿颗粒，这些湿颗粒在强热空气的吹动下，上下翻腾，处于流化状态（沸腾状态），并与热气流实现最充分的接触，从而得到迅速的干燥,干燥的温度应根据药物性质而定，一般为40600C，个别对热稳定的药物可适当放宽到70800C，甚至可以提高801000C。干燥程度根据药物的稳定性质不同有不同要求，一般为3左右；阿司匹林的干颗粒含水量应低于0.30.6，而四环素片则要求水分控制在1014之间.,六、整粒与混合,在上述的干燥过程中，某些颗粒可能发生一般采用过筛的办法整粒，所用筛网要比制粒时的筛网稍细一些；整粒完成后，向颗粒中加入润滑剂（外加的崩解剂亦在此时加入），然后置于混合筒内进行“总混”。,如果处方中有挥发油类物质，可先从干颗粒内筛出适量细粉，吸收挥发油，然后再与干颗粒混匀；如果处方中主药的剂量很小或对湿、热很不稳定，则可先制成不含药的空白干颗粒，然后加入主药（为了保证混合均匀，常将主药溶于乙醇喷洒在干颗粒上，密封贮放数小时后压片），这种方法常称为“空白颗粒法”。,七、压片,（一）片重的计算按主药含量计算片重：按干颗粒总重计算片重：在药厂中，已考虑到原料的损耗，（成份复杂、没有含量测定方法的中草药片剂只能按此公式计算）：过程：填充、压片、推片,（二）压片机1.单冲压片机主要构造示意图,2.多冲旋转式压片,（三）压缩成型性的评价,最常用而简便的方法有测定硬度与抗张强度、脆碎度、弹性复原率、顶裂比与顶裂指数等。1.硬度与抗张强度Ts：硬度(hardness)：是片剂的径向破碎力kN)，常用孟山都硬度计、硬度测定仪等测定。硬度越大，压缩成形越好。抗张强度（tensilestrength)是表示单位面积的破碎力(kPa)F一将片剂径向破碎所需的力；D片剂的直径；L-片剂的厚度；,抗张强变的大小反映物料的结合力和压缩成形性的好坏。2脆碎度(breakage，Bk)片剂受到震动或摩擦之后容易引起碎片、顷裂、破裂等，反映片剂的抗磨损震动能力。将20粒片剂用毛刷扫净片剂表面上附着的细粉，称重；放入Roche脆碎度测定仪，以25rmin的速度转动4min；转动完毕，取出片剂称重，计算脆碎度。通常以脆碎度0.8为合格。,3弹性复原率(elasticrecovery，ER)将片剂从模中移出后，由于内应力的作用发生弹性膨胀。把这种现象称为弹性复原或弹性后效。弹性复原率是将片剂从模中推出后弹性膨胀引起的体积增加值和片剂在最大压力下的体积之比：V，H一分别表示膨胀后片剂的体积和高度；Vo，H。一分别表示最大压力下(膨胀前)片剂的体积和高度。片剂的弹性复原率在2一10，如果药物的弹性复原率较大，片剂的硬度低，甚至易于裂片。,（四）片剂的成型及其影响因素1.压缩成形性,片剂成型是一个物理压缩过程。模孔中的颗粒受到上、下冲的挤压后,首先发生相对移动或滑动（例如小颗粒挤入到大颗粒的空隙当中），从而排列得更加紧密合理，然后，颗粒被迫发生塑性或弹性变形，使体积进一步缩小。同时，亦有部分颗粒破碎而生成大量新的、未被污染（未吸附空气）的颗粒，具有较大的比表面积和表面自由能，因此表现出较强的结合力，加之静电力的作用，终于使原来松散堆积的颗粒固结成具有一定孔隙率的片状物即片剂。,任何物质都兼有一定的塑性和弹性，若其塑性较大，则称其为可压性好，压缩时主要产生塑性变形，易于固结成型；若弹性较强，则可压性差，即压片时所产生的形变趋向于恢复到原来的形状，致使片剂的结合力减弱或瓦解，发生裂片和松片等现象。发生重新结晶而形成“固体桥”，使众多的相邻颗粒借助于这种“固体桥”而联接起来。固体桥：结晶析出、黏合剂固化、熔融物冷却固结、化学反应可形成粒子间固体桥。,2药物的熔点及结晶形态,药物的熔点较低有利于“固体桥”的形成，在其它条件相同时，药物的熔点低，片剂的硬度大（但熔点过低，压片时容易粘冲）；立方晶系的结晶对称性好、表面积大，压缩时易于成型；鳞片状或计状结晶容易形成层状排列，所以压缩后的药片容易分层裂片，不能直接压片；树枝状结晶易发生变形而且相互嵌接，可压性较好，易于成型，但缺点是流动性极差。,3粘合剂和润滑剂,一般而言，粘合剂的用量越大，片剂愈易成型，但应注意避免硬度过大而造成崩解、溶出的困难；润滑剂在其常用的浓度范围以内，对片剂的成型影响不大，但由于润滑剂往往具有一定的疏水性（如硬脂酸镁），当其用量继续增大时，会过多地覆盖于颗粒的表面，使颗粒间的结合力减弱，造成片剂的硬度降低。,4水分,颗粒中含有适量的水分或结晶水，有利于片剂的成型。而适量的水分在压缩时被挤到颗粒的表面形成薄膜，起到一种润滑作用，使颗粒易于互相靠近，从而片剂易于形成。当压成的药片失水后，发生重结晶现象而在相邻颗粒间架起了“固体桥”，从而使片剂的硬度增大。,5.压力,一般情况下，压力愈大，颗粒间的距离愈近，结合力愈强，压成的片剂硬度也愈大，但当压力超过一定范围后，压力对片剂硬度的影响减小。加压时间的延长有利于片剂成型，并使之硬度增大。,（五）片剂制备中可能发生的问题及原因分析,裂片和顶裂松片粘冲片重差异超限崩解迟缓溶出超限片剂中的药物含量不均匀,片剂的不良现象(a)顶裂(b)腰裂(c)粘冲(d)粘壁,1.裂片,片剂发生裂开的现象叫做裂片，如果裂开的位置发生在药片的上部或中部，惯上分别称为顶裂或腰裂。产生裂片的处方原因:物料中细粉太多.易脆碎的物料和易弹性变形的物料塑性差，结合力弱，易于裂片.工艺因素:单冲压片比旋转压片机易出现裂片.快速压片比慢速压片易裂片.凸面片剂比平面片剂易裂片.,2松片,片剂硬度不够，稍加触动即散碎的现象称为松片。主要原因是粘性力差，压力不足等。,3.粘冲,片剂的表面被冲头粘去一薄层或一小部分，造成片面粗糙不平或有、凹痕的称为粘冲；若片剂的边缘粗糙或有缺痕，则可相应地称为粘壁。主要原因有：颗粒不够干燥、物料较易吸湿、润滑剂选用不当或用量不足、冲头表面锈蚀、粗糙不光或刻字等.,4片重差异超限,片重差异超过规定范围，即为片重差异超限。片重差异超限原因：颗粒流动性不好；颗粒内的细粉太多或颗粒的大小相差悬殊；加料斗内颗粒时多时少；冲头与模孔吻合性不好等。,5崩解迟缓,一般的口服片剂都应在胃肠道内迅速崩解。若片剂超过了规定的崩解脐即称为崩解超限或崩解迟缓。片心15min,包衣片、浸膏片1h。影响片剂崩解的主要因素是：压缩力影响片剂内部的孔隙；可溶性成分与润湿剂+影响片剂亲水性(润湿性)及水分的渗入；物料的压缩成形性与粘合剂剂影响片剂结合力的瓦解；崩解剂使体积膨胀的主要因素。,6.溶出超限,片剂在规定的时间内未能溶解出规定量的药物，即为溶出超限或称为溶出度不合格，这将使片剂难以发挥其应有的疗效，因为片剂口服后，必须经过崩解、溶出、吸收等几个过程，其中任何一个环节发生问题都将影响药物的实际疗效。,7、片剂中的药物含量不均匀,（1）混合不均匀（2）可溶性成份在颗粒之间的迁移,八、片剂的质量要求,根据药典附录“制剂通则”的规定，对片剂的质量要求从总体上看主要有以下几个方面：硬度适中；色泽均匀，外观光洁；符合重量差异的要求，含量准确；符合崩解度或溶出度的要求；小剂量的药物或作用比较剧烈的药物，应符合含量均匀度的要求；符合有关卫生学的要求。,1外观性状:片剂表面应色泽均匀、光洁，无杂斑，无异物，并在规定的有效期内保持不变。2.片重差异:应符合现行药典对片重差异限度的要求。3.硬度和脆碎度:常用的仪器有Monsanto硬度计、片剂四用测定仪、Roche脆碎仪等,一般能承受4060N的压力即认为合格。4.崩解度:按药典规定进行崩解度检查.6片。普通片15min；浸膏片60min；糖衣片60min；薄膜包衣片60min。,5溶出度或释放度：对于难溶性药物而言，虽然崩解度合格却并不一定能保证药物快速而完全溶解出来。溶出度检查用于一般的片剂，而释放度检查用于缓控释制剂。6含量均匀度：含量均匀度系指小剂量药物在每个片剂中的含量是否偏离标示量以及偏离的程度。见药典附录,九、片剂的包装,（一）多剂量包装1玻璃瓶2.塑料瓶（二）单剂量包装泡罩式(亦称水泡眼）：底层材料(背衬材料)为无毒铝箔与聚氯乙烯的复合薄膜，形成水泡眼的材料为PVC；PVC经红外加热器加热后在成形滚筒上形成水泡眼，片剂进入后，热封。窄条式：由两层膜片（铝塑复合膜、双纸塑料复合膜)经粘合或热压而形成的带状包装，,平板式泡罩包装机双铝包装机,十、片剂举例,例：复方磺胺甲基异嗯唑片(复方新诺明片)处方：磺胺甲基异嗯唑(SMZ)400g，三甲氧苄氨嘧啶(TMP)80g，淀粉40g，10淀粉浆24g，干淀粉23g(4左右)，硬脂酸镁3g(0.5左右)制成1000片(每片含SMZ0.4g)制备:将SMZ、TMP过80目筛，与淀粉混匀，加淀粉浆制成软材，用14目筛制粒后，置70一80干燥后于12目筛整粒，加入干淀粉及硬脂酸镁混匀后，压片，即得。,为湿法制粒压片。处方中SMZ为主药，TMP为抗菌增效剂，药物联合应用以使药物对革兰阴性杆菌(如痢疾杆菌、大肠杆菌等)有更强的抑苗作用。淀粉主要作为填充剂，同时也兼有内加崩解剂的作用；干淀粉为外加崩解剂；淀粉浆为粘合剂；硬酯酸镁为润滑剂。,第五节片剂的包衣,Thereasonsforcoatingpharmaceuticaloralsoliddosageformsarequitevaried.Themorecommonreasonsincludethefollowing:Providingameansofprotectingthedrugsubstancefromtheenvironment,particularlylightandmoisture,andthuspotentiallyimprovingproductstability.Maskingthetasteofdrugsubstancesthatmaybebitterorotherwiseunpleasant.,Improvingthecaseofswallowinglargedosageforms,especiallytablets.Tabletsthatarecoatedareconsideredbypatientstobesomewhateasiertoswallowthanuncoatedtablets.Maskinganybatchdifferencesintheappearanceofrawmaterialsandhenceallayingpatientconcernoverproductsthatwouldotherwiseappeardifferenteachtimeaprescriptionisdispensedorproductpurchased,inthecaseofover-the-counterproducts.,Providingameansofimprovingproductappearanceandaidinginbrandidentification.Facilitatingtherapididentificationofproductbythemanufacturer,thedispensingpharmacistandthepatient.Inthiscase,thecoatingswouldalmostcertainlybecoloured.Itisimportantheretoemphasizethatefficientlabellingandassociatedproceduresaretheonlysurewayofidentifyingaproduct.However,colourisausefulsubliminalcheck.,Enablingthecoatedproduct(especiallytablets)tobemoreeasilyhandledonhigh-speedautomati