很好的 诺氟沙星的合成工艺

10诺氟沙星合成工艺10.1概述诺氟沙星，化学名称1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-(1-哌嗪基)诺氟沙星是一种从白色到浅黄色的结晶粉末，没有气味，有点苦，有吸湿性，光线越来越深。容易溶解在醋酸和氢氧化钠溶液中。熔点218224。该产品是喹诺酮类抗生素，对革兰阴性杆菌和阳性菌、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、大肠杆菌等引起的急性感染有相当的效果。对青霉素、头孢菌素、庆大霉素的菌株也有效果。适用于膀胱炎、肾病及其他尿路感染。10.2诺氟沙星的合成途径在诺氟沙星结构中，建议1位和7位的C-N密钥在闭包后引入乙基和哌嗪密钥。按环时是否引入了哌嗪，诺氟沙星的合成途径有以下两种：10.2.1喹啉酸的合成及哌嗪的介绍6-氟-7-氯奎诺-4-酮-3-羧酸及其酯的合成是实现此方法的关键。(1)以3-氯-4-氟苯胺为原料3-氯-4-氟苯胺和2-乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(emme，二乙氧基二乙烯)丙二酸酯(malo Nate)的反应，以及古德Jacobs反应合成喹诺酮酯这种方法的优点是原料容易得到，产量高，成本低。这是我国目前采用的主要方法。但是环化反应温度高，哌嗪缩合产率低，氯酸盐副产品，EMME制备条件苛刻。改进：在哌嗪缩合时添加硼化物，缩合产率提高到90%以上。 3-氯-4-氟苯胺和对苯二甲酸三乙酯反应。此方法可防止使用EMME，但喹诺酮类莫菲特的合成中也有产量低、质量低的副产品。而且，环时需要250 260 的高温，能耗也很大。3-氯-4-氟苯胺与对苯二甲酸三乙酯和乙酸乙酯反应，使用三乙二酯降低成本，减少能源消耗。3-氯-4-氟苯胺与乙基烷氧基丙烯酸反应，通过溴化、氰分解和水解引入羧基。3-氯-4-氟苯胺与N-乙基化和烷氧基甲基丙烷反应后，引入哌嗪二诺沙星。(2)以2-氨基-4-氯-5-氟苯甲酸为原料(3)以2，4-二氯氟苯为原料10.2.2哌嗪基再合成喹啉酸的合成途径(1)以2-氟苯胺为原料(2)3-氨基-4-氟硝基苯为原料(3)以乙基2-氯-4-氨基-5-氟苯甲酸为原料先引入哌嗪环的方法大体上产量低，处于实验室研究阶段。10.3诺氟沙星的合成10.3.1 3-氯-4-氟苯胺的合成合成路径：(1) 3，4-二氯硝基苯的合成工艺原理混合酸硝化，芳香亲电子取代反应。工艺流程将硫酸和硝酸成比例投入反应器，冷却到60以下，添加o-二氯苯。水滴在60 下反应了2个小时。冷却，冰解决方案。离心，固体水洗用中性干燥，黄色结晶。Mp3941，88%，96%纯度。反应条件和影响因素混合酸的硝酸浓度对反应有很大的影响，浓度低的话，就补充烟雾性硝酸。原料中的对二氯苯可以通过冷冻结晶去除，否则会影响产品质量。(2) 3-氯-4-氟硝基苯的合成工艺原理芳香亲核取代，亲核添加-去除机制。工艺流程将3，4-二氯硝基苯、无水氟化钾、DMSO放入反应器中回流，然后蒸馏水蒸气，得到3-氯-4-氟硝基苯等白色晶体。Mp4143，产量82%，纯度98%。反应条件和影响因素使用DMSO作为溶剂，反应温度可达180 ，反应快，完成12h。水的存在将二氯硝基苯部分水解为硝基苯酚，形成二苯醚衍生物。(3) 3-氯-4-氟苯胺的合成工艺原理硝基铁粉还原包括单个电子转移过程。工艺流程铁粉、氯化铁和水在反应器中成批添加3-氯-4-氟硝基苯回流反应2h后蒸汽蒸馏，冷却馏分液沉淀结晶，过滤干燥3-氯-4-氟-苯胺。Mp4244，90%，纯度98%。反应条件和影响因素铁粉越细，反应越快，60100只就越合适。铁密度大，容易沉淀，需要加强搅拌。10.3.2二乙基乙酰甲基丙二酸(EMME)的合成(1)工艺原理(2)工序流程在干燥的反应器中加入对苯二甲酸三乙酯，加热，加热低沸水，材料温度为130 时加入丙二酸二乙酯的无水氯化锌。搅拌无水，逆流，逐渐蒸出乙酸乙酯，原料达到156 ，绝热反应3h，冷却到100 ，减压回收三乙基甲酸酯。真空蒸馏，收集140 160c/1.3310-3 pa(10 mhg)的馏分，EMME。产率为5065%，纯度为98%。(3)反应条件和影响因素设备必须保证干燥，无水的使用和添加速度影响很大。10.3.3-氯-4-氟苯胺双乙基甲基丙二酸酯的合成(1)工艺原理1，4-加法、剔除(或双键中的亲核替换-加法-剔除机制)。(2)工序流程在干燥反应器中加入3-氯-4-氟苯胺和EMME，搅拌加热反应，蒸出乙醇，反应在130 到1.5h后，真空蒸馏去除乙醇，排放，固化，mp60。(3)反应条件和影响因素反应系统需要干燥。10.3.4 7-氯-6-氟-4-氧喹啉-3-乙基甲酸酯的合成(1)工艺原理(2)工序流程将石蜡油预热到250 ，加入3-氯-4-氟-苯胺基亚甲基丙二酸酯在250 260 绝热。反应一小时后，将乙醇蒸熟，冷却到10 ，离心力，固体依次用石油醚和丙酮清洗，使产品干燥。Mp310，产量79%。(3)反应条件和影响因素反应温度应在250 260 为宜，加热快。常用的热载体包括二苯醚和二苯醚等，但其他热载体可能影响副产品的生成。10.3.5 1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧喹啉-3-甲酸的合成(1)工艺原理(2)工序流程乙基7-氯-6-氟-4-氧喹啉-3-甲酸、碳酸钾和DMF混合加热到110 ，绝热反应1小时后冷却到30以下，降低溴乙烷。水滴加热到90 ，然后回到8h。冷却，无机盐过滤。减压回收DMF后，加入碱水解2h，稀释水，用活性炭脱色。过滤，滤液用乙酸将pH调节为6.4沉淀。过滤器，水洗过滤蛋糕，真空干燥产品。Mp250，纯度90%。DMF再结晶，mp278，产量为56%。(3)反应条件和影响因素笔者认为溴乙烷太多，水滴滴得太快，温度太高会发生氧烷化。10.3.6诺氟沙星的合成(1)工艺原理芳环上的亲核取代反应(加成-去除机制)。(2)工序流程将哌嗪己烷水与甲苯共沸，直到材料温度达到115 为止，馏分的甲苯变得透明。冷却，添加1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧喹啉-3-甲酸和吡啶，8小时后真空蒸馏回收吡啶，水分减压蒸馏吡啶。残渣用稀醋酸将pH调整为5.5，加入活性炭脱色，趁热过滤。将滤液pH调整为7.0至7.2。冷却结晶，粗滤。乙醇再结晶精品，产量为52%。(3)反应条件和影响因素供应了大量的无水哌嗪，可以反应无数。10.4诺氟沙星合成工艺的改进10.4.1当前流程的主要问题以3-氯-4-氟苯胺、对苯二甲酸三乙酯和丙二酸二乙酯合成的总收率为3040%，主要问题是环副产物较多