药物化学之消化.ppt

1,复习：洛伐他汀Lovastatin,2,洛伐他汀的性质及作用特点,无活性前药。内酯环在体内及体外均能水解。水解后成为开链的-羟基酸衍生物（活性物质）。,3,利血平的构性关系,两个酯键：易水解。（酸、碱）C-3:差向异构。四氢吡啶环：去氢。,光,4,第五章消化系统药物DigestiveSystemAgents,5,消化系统药物分类,抗溃疡药促动力药泻药与止泻药止吐药与催吐药肝病辅助治疗药物,6,第一节抗溃疡药anti-ulcerdrugs,7,胃及十二溃疡,消化性溃疡：消化系统中与胃酸和胃蛋白酶接触部位由于自身消化而造成损伤的一种疾病。主要发生在胃和十二指肠。发生机制：1、胃酸分泌过多；2、胃粘膜抵抗力下降；3、两者兼有。,8,损伤因素增强胃酸胃蛋白酶幽门螺杆菌,保护因素减弱粘液/HCO3-屏障粘膜修复,平衡失调,消化性溃疡（pepticulcer）发生机制,9,溃疡发生部位:胃幽门肠上端数厘米(十二指肠),10,十二指肠球部,胃底部,胃体部,幽门,贲门,胃窦部（幽门部）,大弯,小弯,角切迹,胃,11,抑制攻击因子的药物1、抗酸药2、抑制胃酸分泌药3、抗微生物药物（幽门螺杆菌）加强保护因子的药物4、粘膜保护药,抗溃疡药物的分类,12,抑制胃酸分泌药,胃酸由胃壁细胞分泌。其分泌及调节过程如下：,H2受体阻断药,M受体阻断药,胃泌素受体阻断药,H+泵抑制药,H+,胃壁细胞,Ca2+,Ca2+,cAMP,K+,13,西咪替丁Cimetidine（甲氰咪胍）,(N-Cyano-N-methyl-N-2-(5-methyl-1H-4-imidazol)methylthioethylguanidine,一、H2受体拮抗剂,（一）结构,14,西咪替丁这个药物的发现是H2受体拮抗剂研究的里程碑。,(e等排原理),（二）发现,15,20世纪60年代，发现胃壁细胞中存在促进胃酸分泌的H2受体。开发针对胃溃疡的H2受体拮抗剂。对组胺进行结构改造（保留咪唑环）。,16,新先导化合物的发现,N-胍基组胺,17,拮抗活性增加68倍，但仍有部分激动活性。,18,胍基换成硫脲，没有激动活性，但H2拮抗活性也消失。,19,该化合物完成了拮抗活性与部分激动活性的分离。,20,活性是先导化合物的100倍，无激动活性。它的发现是H2受体拮抗剂研究的重要进展。缺点：口服无效。,布立马胺Burimanide,21,是先导化合物活性的900倍，可口服。研究功亏一篑。,甲硫米特Metiamide,生物电子等排：,22,西咪替丁这个药物的发现是H2受体拮抗剂研究的里程碑。,(e等排原理),23,第二代H2受体拮抗剂,雷尼替丁,用呋喃环代替咪唑环,1983,24,第三代H2受体拮抗剂,法莫替丁,噻唑环母核,1986,25,法莫替丁的特点：(1)用药剂量小，是西咪替丁1/20，雷尼替丁1/7。(2)H2受体选择性好。(3)抗溃疡作用强，而且对粘膜有保护作用。(4)无抗雄激素作用。,26,（三）合成反合成分析：,27,西咪替丁的合成路线：,28,（四）性质1、分子中有碱性咪唑环，与酸成盐后易溶于水。2、在过量稀HCl中，氰基水解生成氨甲酰胍；加热进一步水解生成胍。,29,3、鉴别反应,胍基的鉴别:本品Cu2蓝灰色沉淀醋酸铅试纸(含S化合物鉴别):本品H2S(醋酸铅试纸变黑),灼热,30,（四）体内代谢本品为极性亲水分子，脂水分配系数小。酸性条件下主要以质子形式存在。口服吸收良好，生物利用度为iv的70。,31,作用特点：预防与治疗应激性溃疡等均有效。断药复发率高。副作用：与雌激素受体有亲和作用。,（五）临床应用,32,与其它药物的相互作用：咪唑环与P450酶结合可降低药酶活性(酶抑作用)，可影响许多药物的代谢速率，合并用药应注意。,33,盐酸雷尼替丁RanitidineHydrochloride,化学名:N-甲基-N25-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基硫代乙基-2-硝基-1，1-乙烯二胺盐酸盐,又名:甲硝呋胍，呋喃硝胺,34,（一）特点1、用呋喃环代替了咪唑环。2、本品H2S(醋酸铅试纸变黑)。3.速效、长效，无抗雄性激素副作用。,灼热,35,（二）合成,反合成分析：,合成路线：P177,36,H2受体拮抗剂的构效关系:P178,(一)需一个与组胺受体结合的碱性芳杂环（如咪唑环），也可用含碱性取代基的芳杂环代替（如氨基或胍基的呋喃环或噻唑环）。,37,(二)侧链上有一近中性的极性官能团。胍基在生理pH条件下呈正离子使作用减弱。西咪替丁胍基上引入氰基可使碱性减弱。雷尼替丁胍基上引入硝基，也可使碱性减弱。(三)中间含硫四原子链。,38,二、质子泵抑制剂质子泵即HK-ATP酶，仅存在于壁细胞表面，催化胃酸分泌的最后一步，使H与K+交换。抑制质子泵而致胃酸分泌受到抑制的药物，称质子泵抑制剂(Protonpumplnhibitor)，又名HK-ATP酶抑制剂。,质子泵仅存在于壁胃细胞，与H2受体不同；H2受体除存在于胃壁细胞外，还存在于脑细胞。因此质子泵抑制剂比H2受体抑制剂具有更强的专属性，对各种作用于第一步的刺激引起的胃酸分泌均可抑制。,40,早期的抗病毒药物筛选研究发现，砒啶硫代乙酰胺有抑制胃酸分泌的作用，但对肝脏有毒。,41,苯并咪唑类化合物替莫拉唑具强烈抑制胃酸分泌的作用，且是通过抑制HK-ATP酶发挥作用，但有影响碘摄取的副作用。,42,皮可拉唑第一个进行临床试验的质子泵抑制剂。,43,奥美拉唑Omeprazole,第一个正式上市的质子泵抑制剂。商品名：Losec(洛赛克)。,44,（一）奥美拉唑的结构特征,苯并咪唑环吡啶环亚磺酰基（连接部分）,45,（二）作用次磺酰胺是本品活性代谢物，与HK-ATP酶上的巯基作用，形成二硫键，使HK-ATP酶失活，产生抑制作用(Omeprazole是次磺酰胺的前药)。能使十二指肠溃疡较快愈合，比传统H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少。,46,（三）合成,反合成分析：,合成路线：P180（o-，m-，p-即：邻-，间-，对-）,47,（四）构效关系,在质子泵抑制剂的研究中，发现对HK-ATP酶有抑制作用的化合物，分子中要同时具有苯并咪唑，吡啶环，亚磺酰基三个部分。结构改造主要在两个环系的不同取代基上，得到了兰索拉唑、泮妥拉唑、雷贝拉唑（P181）等一系列的质子泵抑制剂。,48,（五）发展趋势,奥美拉唑、兰索拉唑等药物，与HK-ATP酶以共价二硫键结合，为不可逆的质子泵抑制剂。动物test发现可形成胃癌。不宜长期连续使用。目前已在开发可逆的质子泵抑制剂，结构中无亚磺酰基。,49,第二节止吐药Antiemtic,一、概述呕吐是机体的一种防御性反射，可将胃内的有害物质排除。频繁而剧烈的呕吐可妨碍饮食，引起失水、电解质紊乱等。妊娠、癌症病人的放疗及化疗等均能引起呕吐。,50,因此，许多时候需要对呕吐进行对症治疗。呕吐可由多种原因引起。其反射弧较为复杂。常用止吐药通过抑制或阻断呕吐反射弧的不同环节而产生止吐作用。,51,二、止吐药分类,按拮抗的受体类型可分为:1、乙酰胆碱受体拮抗剂2、多巴胺受体拮抗剂3、组胺受体拮抗剂4、5HT3受体拮抗剂,52,三、常用药物,（一）M受体阻断药：常用药东莨菪碱机理抑制迷路感受区的敏感性阻断M受体抑制前庭小脑传导抑制胃肠平滑肌特点对晕动病疗效较好，不良反应较轻。应用主用于晕动病,53,（二）中枢性多巴胺受体阻断药：常用药物氯丙嗪、羟哌氯丙嗪、甲哌乙硫丙嗪、氟哌丁苯、舒必利等机理阻断中枢多巴胺受体，小量抑制CTZ，大量直接抑制呕吐中枢。特点1.止吐力最强，除晕动病外对各种呕吐均有效，以对化学性呕吐见长。2.不良反应多而重。用途除晕动病外的各种呕吐；顽固性呃逆。,54,（三）外周性多巴胺受体阻断药：常用药物甲氧氯普胺（灭吐灵、胃复安）多潘立酮（吗丁啉）机理阻断外周多巴胺受体，胃蠕动增强。特点1、甲氧氯普胺兼有阻断中枢多巴胺受体作用和拟胆碱作用，故作用较强。2、以对胃肠功能紊乱性呕吐见长。,55,（四）H1受体阻断药：常用药物异丙嗪、苯海拉明、茶苯海明等机理抑制CTZ及前庭。特点以抗晕动病、内耳眩晕症见长。用途晕动病、内耳眩晕症、妊娠呕吐、放射病呕吐。,56,（五）5-HT3受体拮抗剂常用药物昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼机理阻断5-HT3受体。用途主用于放疗、化疗引起的呕吐。,57,昂丹司琼,1990年上市，主要用于癌症放疗、化疗引起的呕吐。,58,5-HT,昂丹司琼,59,5-HT3受体拮抗剂构效关系,芳环羰基碱性中心,60,第三节促动力药Prokinetics胃肠促动力药：促进胃肠运动加速胃肠排空，称为促动力药（prokinetics）。包括：1、多巴胺D2受体拮抗剂（甲氧氯普胺）2、促乙酰胆碱释放剂（西沙必利）,61,甲氧氯普胺（Metoclopramide）(胃复安，灭吐灵),化学名:N-(2-二乙氨基)乙基-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺,（一）结构和命名,62,20世纪60年代上市，临床上第一个促动力药中枢和外周性D2受体拮抗剂具促动力作用和止吐作用大剂量时用作止吐药（5-HT3受体拮抗剂）中枢副作用：嗜睡、倦怠,（二）作用,63,（三）性质1.为苯甲酰胺衍生物。2.含叔胺和芳伯胺结构，有碱性。3.与硫酸共热紫黑色加水绿色荧光碱化消失。4.含芳伯胺，可发生重氮化反应(定性)；亚硝酸钠永停滴定法(定量)。,64,（四）合成,反合成分析：,65,合成路线：,66,多潘立酮Domperidone（吗丁啉）,苯并咪唑衍生物,（一）结构,67,（二）性质1、极性大，不能透过血脑屏障，故SCN的副作用、止吐活性也较小。2、口服吸收迅速，生物利用度约15；无活性代谢物产生，半衰期约8h。,68,（三）作用只阻断外周多巴胺受体，而产生促进胃肠蠕动和高效止吐作用。是较强的外周性多巴胺D2受体拮抗剂，但对小肠和结肠肌无明显作用。,69,西沙必利Cisapride,苯甲酰胺的衍生物,（一）结构,70,（二）作用刺激肠壁肌层神经丛释放乙酰胆碱，从而促进食管、胃、肠道的运动。作用比多巴胺D2受体拮抗剂强，选择性高。临床应用：用于治疗胃肠运动障碍性疾病：胃食管返流、慢性功能性和非溃疡性消化不良，胃轻瘫及便秘等。不良反应：剂量过大可引起尖端扭转型室性心律失常。,71,（三）发展本品由甲氧氯普胺（多巴胺D2受体拮抗剂）结构改造而来。最新研究显示：西沙必利可能是激活了一种新发现的5-羟基色胺受体（5-HT4受体）而起作用。,72,不良反应鉴测发现:本品可延长心脏QT间隔可导致罕见的、可危及生命的心室心律失常。2000年美、英国取消了该药上市许可。我国1998年上市，限制于医院内使用。本品从上市到部分国家取消上市许可，表明新药不良反应监测对药品安全使用的重要性。,73,伊托必利、莫沙必利,74,第四节肝胆疾病辅助治疗药物AdjuvantForHepaticandBiliaryDiseases一、肝病辅助治疗药,75,病毒细菌原虫等病原虫毒素化学药品遗传基因缺陷自身免疫抗体反应异常,急慢性肝炎肝硬化肝性脑病肝细胞癌变,肝脏病变,76,联苯双酯Bifendate（我国创制的治疗肝炎的降酶药）,化学名:4，4-二甲氧基-5，6，5，6-二次甲二氧-2，2-二甲酸甲酯联苯,(一)结构,77,本品是在用现代药学方法研究中药五味子的基础上创制而成。,（二）研究历程,五味子：中医常用的滋补强壮药。,78,研究发现:五味子仁的乙醇提取物具有降低谷丙转氨酶的作用。,化学成分:为联苯环辛烯型木脂素，结构中既具有联苯的结构，又具有环辛烯的八元环。,79,从醇提液中分离得到7种单体成分，均为苯脂类似物。,7种单体成分中，五味子丙素有较好的降谷丙转氨酶作用。但含量仅为0.08。因而开展了五味子丙素全合成。并在中间体和类似物中筛选而最终得到Bifendate。,五味子丙素,体,体,80,五味子丙素体,联苯双酯,81,发展20世纪70年代初研究五味子对肝脏的生化药理效应。1975年合成Bifendate并发现其保肝作用。1977年临床试用于病毒性乙型肝炎的治疗。1983年研制出滴丸剂型。1995年载入95版中国药典。,82,（三）性质1、与异羟肟酸铁反应暗紫色2、亚甲二氧基反应与浓硫酸反应甲醛变色酸紫色产物3、联苯紫外特征峰max2781nm，用于定性和定量分析。4、远期疗效不佳，停药后反跳。,83,（四）合成,反合成分析：,84,合成路线：,85,水飞蓟宾Silibinin,又名益肝灵，西利马灵，利肝隆。,(黄酮类化合物),86,二、胆病辅助治疗药胆汁酸的肠肝循环可促进脂肪及脂溶性Vit的吸收。利胆药可刺激肝脏增加胆汁分泌，使排出量增加，有利于胆系疾患的治疗。胆病辅助治疗药还可用于急慢性肝炎的