第六章药理学.ppt

第六章胆碱受体激动药和胆碱受体阻断药,传出神经按递质分类（提问式复习总论内容）,NE,ACh,交感神经,交感神经节前纤维,ACh,ACh,ACh,副交感神经,运动神经,肾上腺髓质,肾上腺素,N1,N1,ACh,ACh,N1,第一节胆碱受体激动药,胆碱酯类：乙酰胆碱、卡巴胆碱、贝胆碱，醋甲胆碱,生物碱类：毛果芸香碱、槟榔碱、毒蕈碱、震颤素,胆碱受体激动药,一、M、N胆碱受体激动药（胆碱酯类）乙酰胆碱（Acetylcholine，Ach）药理作用1M样作用：1）心血管系统：,EDRF(NO)释放,(+),平滑肌松弛,(+),M3-R,（1）舒张血管：,（2）减慢心率：Ach使舒张期自动除极化延缓，窦性心率减慢（3）负性传导作用：延长房室结和普肯野纤维不应期，减慢传导（4）负性肌力作用：心房肌收缩性(Ach直接作用于M2受体心室肌收缩性（Ach兴奋交感神经突触前膜M1受体，(-)NE释放)（5）缩短心房不应期;,2）胃肠道作用：收缩和频率、分泌恶心，呕吐，嗳气，腹痛，排便等。3）泌尿道：逼尿肌收缩、括约肌舒张，膀胱排空4）眼：瞳孔缩小、调节痉挛（近视）5）腺体：分泌增加,1)兴奋N节的NN受体2)兴奋肾上腺髓质NM受体，肾上腺素释放3)兴奋骨骼肌NM受体:表现肌肉收缩，甚至颤动,交感N节后纤维兴奋,副交感N节后纤维兴奋,2N样作用,问题：给犬注射M受体阻滞剂（阿托品）后，再注射大剂量Ach，犬的血压、心率将有何改变？,AChACh阿托品AChACh2g50g2mg50g5mg,ACh对犬血压的影响,传出神经按递质分类,NE,XXX,交感神经,交感神经节前纤维,XXX,xxxN,xxx,副交感神经,运动神经,肾上腺髓质,Adr,a,N1,N1,xxx,N1,xxx,M-R,a,xxx=ACh,阿托品,(-),卡巴胆碱,（carbachol，又名氨甲酰胆碱）,性质：属全拟胆碱药，不易被AChE水解,作用时间较长，毒性较大，阿托品的解救效果,不满意，对膀胱和肠道选择性较高。,用途：皮下注射用于术后肠胀气和尿潴,局部滴眼，治疗青光眼。,留、,贝胆碱（bethanechol）性质：比Ach稳定，不易被AchE水解，选择性作用于膀胱和肠道平滑肌，可口服和注射。用途：术后肠胀气和尿潴留。,毛果芸香碱、槟榔碱、毒蕈碱、震颤素,二、M胆碱受体激动药（生物碱类）,毛果芸香碱(pilocarpine,又名匹鲁卡品),药理作用1(+)M受体治疗青光眼。青光眼特征：眼内压、视力、视神经乳头凹陷,房水生成增加,房水流通受阻,眼内压升高的原因：,()房水的生成：由睫状肌分泌和静脉渗出。乙酰唑胺和受体阻滞剂可抑制睫状肌分泌房水。,房水流向：从角膜虹膜角(前房间隙),巩膜静脉窦,体循环,毛果芸香碱对眼的作用：（1）缩小瞳孔:（+）M受体，瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小。(2)降低眼内压:虹膜拉向中央，虹膜根部变薄，前房间隙扩大，房水流通。(3)调节痉挛:视近物清晰，视远物模糊,何谓眼调节作用？通过晶状体聚焦，使物体成像于视网膜上，看清物体的作用。,毛果芸香碱：(+)M-受体，收缩睫状,悬韧带放松,晶状体,变凸(变厚）,屈光度增加,远目,标影象映在视网膜前，视远物模糊，视近物清晰(调节痉挛)。,（环状）肌,2汗腺，唾液腺分泌。,临床应用,1.青光眼,1）2%毛果芸香碱治疗闭角型青光眼,2）开角型或单纯性青光眼，早期有效。,12.虹膜炎：与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。,注意事项：滴眼时应压迫内眦，避免药物吸收。不良反应：过量可出现M受体过度兴奋症状，可用阿托品对症处理。,毒蕈碱（Muscarine）,从捕蝇中提取，含量低。某些毒蕈中含量高。如果误食了含毒蕈碱的毒蕈会出现哪些反应？,症状：,M样症状，胆碱能节后纤维兴奋所产生的症状。包括：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障碍、腹痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、BP下降、休克等。,处理：,(1)洗胃,(2)阿托品1-2mg每隔30min肌内注射一次。,试问：若误食了有毒的野蘑菇中毒后，可能出现哪些症状，怎样处理？,一般毒蕈不含毒蕈碱，而含一种毒性蛋白，刺激胃肠道与溶血作用。解救：洗胃、输液、镇静等对症治疗，阿托品无效；特异抗毒血清有效。,三、N胆碱受体激动药,烟碱（Nicotine）尼古丁，由烟草中提取,作用：N样作用，具毒理学意义。,1.兴奋神经节受体，先兴奋，后抑制。,2.兴奋神经肌肉接头N受体。,按对受体的选择性分为1.M（M1、M2、M3）受体阻滞剂2.N（N1、N2）受体阻断剂按用途分为：1.平滑肌解痉药：阿托品,溴丙胺太林,贝那替秦2.神经节阻断药：美卡拉明3.骨骼肌松弛药：筒箭毒碱、琥珀胆碱4.中枢抗胆碱药：苯海索,第二节胆碱受体阻断药,一、M胆碱受体阻断药阿托品和阿托品类生物碱,天然生物碱为左旋莨菪碱（不稳定）提取过程中得到消旋莨菪碱阿托品,阿托品（Atropine）,定义：和M受体结合，竞争性拮抗ACh或M受体激动药的作用。对M1、M2、M3都有阻断作用，大剂量对N1受体也有阻断作用。,阿托品的作用和用途,抑制汗腺分泌,器官,作用,用途,1.腺体,对唾液腺、呼吸道腺体分泌抑制明显,胃酸分泌作用弱，但哌仑西平作用明显,麻醉前给药,流涎(重金属中毒,帕金森病),盗汗(肺结核),哌仑西平治疗胃溃疡,虹膜、睫状体炎验光配镜（儿童,准确测出晶状体屈光度)青光眼禁用。,3.平滑肌,胃肠平降低胃肠平滑肌的收缩滑肌幅度和频率蠕动胃肠括幽门括约肌若处于收约肌状态，则可松弛,缓解胃、肠绞痛,可缓解幽门痉挛性胃痛,2.眼,阻断瞳孔括约肌M受体，a受体相对占优势扩瞳，可持续7-10日,阻断睫状肌的M受体调节麻痹，视近物不清（可维持712日),可致眼内压；2.眼,膀胱,膀胱逼尿肌松弛、三角肌收缩，减少排尿作用弱，对输尿管和肾绞痛效果差,输尿管,膀胱刺激症状、尿频、尿急遗尿症,和中药排石汤配伍，可增加疗效,胆管,对胆道系统作用不明显,胆绞痛效果差，常和哌替啶或吗啡合用,支气管,作用弱，支气管哮喘主要用拟肾上腺素药,异丙基阿托品可治了喘息型慢支（见P255）,血管,治疗感染中毒性性休克：解除血管痉挛，改善微循环。伴高热、心率过快者不用,子宫弱,大剂量扩张血管：出汗体温血管被动扩张散热；直接扩血管,解救有机磷酸酯类中毒,4心脏,阻断M受体,其它,心率增快:阻断心脏M2受体,心率，青壮年增加更明显（2mg心率35-40次/分)心率减慢？0.4-0.6mg心率4-8次/分。阻断了副交感神经节后纤维突触前膜M1受体，抑制了负反馈效应，使Ach释放增多。,治疗窦房阻滞滞、房室传导阻滞引起的缓慢型心律失常。如窦性心动过缓等,中枢神经系统1-2mg兴奋延脑和大脑，4mg中枢兴奋明显，10mg以上，中枢症状明显。,不良反应,1.阿托品作用广泛，应用其中一种作用时,其他作用则成为副作用。口干、视力模糊、心率加快、瞳孔扩大、皮肤潮红、中枢中毒症状。阿托品的最低致死量，成人为：80-130mg，儿童为10mg。,2.阿托品类植物：颠茄果、曼陀罗果、洋金花、莨菪根茎，过量食用，也可出现阿托品样中毒。,3.阿托品中毒的解救：对症处理：洗胃、导泻。毒扁豆碱1-4mg（儿童0.5mg）缓慢注射，对抗阿托品中毒（包括瞻忘与昏迷）因为毒扁豆碱维持作用时间短,需反复给药。地西泮可解救中枢兴奋症状，但不可用吩噻嗪类药物(因为阻断M受体，加重中毒)。禁忌：青光眼，前列腺肥大（加重排尿困难）。,山莨菪碱anisodamine来源：唐古特莨菪中提取的生物碱，也称654，人工合成品为654-2。,与阿托品相比，其特点如下：1.中枢兴奋作用弱2.扩瞳作用弱3.抑制唾液分泌作用弱4.选择性解除血管痉挛5.选择性解除平滑肌痉挛,用途：1感染中毒性休克2内脏平滑肌绞痛不良反应，禁忌证同阿托品,东莨菪碱scopolamine,2.抑制腺体分泌作用阿托品3.中枢抗胆碱作用4.外周作用小于阿托品,特点：,1.中枢抑制作用：镇静、抗晕动。对呼吸中枢有兴奋作用,用途：1.麻醉前给药：优于阿托品（抑制腺体分泌、镇静）2.抗晕动病：预防给药效果好，也可和苯海拉明合用。3.治疗呕吐：妊娠及放射性呕吐4.帕金森病：减少流涎、震颤、肌肉强直(与中枢抗胆碱作用有关),阿托品的合成代用品,1.合成扩瞳药,后马托品（homatropine）托吡卡胺(tropicamide)环喷托酯(cyclopentolate)尤卡托品(eucatropine),2.合成解痉药,季胺类溴丙胺太林（普鲁本辛）,作用：,（1）选择性作用于胃肠平滑肌;,（2）抑制胃液分泌;,用途：,（1）胃、十二指肠溃疡、胃肠痉挛、消化性溃疡辅助药,（2）遗尿症,（3）妊娠呕吐,其它季铵类化合物：,叔胺类贝那替秦（胃复康）,奥芬溴胺、格隆溴胺、戊沙溴胺、地泊溴胺、喷噻溴胺等胃肠平滑肌痉挛，作为治疗胃溃疡的辅助用药。,口服易吸收，抑制胃肠平滑肌痉挛，抑制胃液分泌，有安定作用,其它叔胺类化合物：,用途：,（1）适用于兼有焦虑症的溃疡病人,（2）肠蠕动亢进,（3）膀胱刺激症,双环维林、羟苄利明、黄酮哌嗪、奥昔布宁等，有解除平滑肌痉挛作用。,3.选择性M受体亚型阻断药,哌仑西平（pirenzepine）,替仑西平(telenzepine),作用：选择性阻断M1受体抑制胃酸及胃蛋白分泌,结构：属三环类化合物，结构与丙米嗪相似,用途：,（1）消化性溃疡,（2）支气管阻塞性疾病（拮抗迷走神经功能）,优点：,少口干，少视力模糊，无中枢兴奋作用。,二、N胆碱受体阻断药,N1胆碱受体阻断药（神经节阻滞药）,用途,1.麻醉时控制性降压,2.主动脉瘤手术时，减少因牵拉主动脉引起的交感神经兴奋，常用的药物有：美卡拉明（mecamylamine,美加明）樟磺咪芬（trimetaphancamsilate）,概念：作用于神经肌肉接头后膜N2受体，产生神经肌肉阻滞作用。除极化型肌松药2类非除极化型肌松药,N2胆碱受体阻断药（骨骼肌松弛药）,1.外科：(1)松弛骨骼肌，减少麻醉药用量；(2)气管内插管；2.非外科：(1)内窥镜检查；(2)重症肌无力诊断；(3)电休克时防止骨折；,临床应用,除极化型肌松药,以琥珀胆碱为代表的除极化型肌松药能和神经肌肉接头突触后膜N2受体结合，产生与ACh相似的持久除极化，使突触后膜的N2胆碱受体不能对ACh引起反应，而引起骨骼肌松弛。,琥珀胆碱(succinylcholine),又称司可林(scoline),化构：,由琥珀酸和二个分子的胆碱组成，或由二分子Ach偶联在一起组成的化合物。,药理作用,松弛骨骼肌：,1分钟起效，2钟达作用达高峰，5分钟作用消失。为延长作用时间可采用静脉滴注法。,松弛顺序：,颈部,肩胛,腹部,四肢。,以颈部和四肢肌肉松弛最明显，面、舌、咽喉、咀嚼肌次之，对呼吸肌麻痹作用不明显。,作用机理相阻断：,琥珀胆碱和N2受体结合,离子通道开放,Na+内流引起终板膜去极化(类似Ach)，但去极化时间长于Ach引起的去极化。因为琥珀胆碱由假性胆碱酯酶水解,水解速度慢（需0.12分钟,而水解Ach只需100秒)。导致Na+通道持续开放和持续去极化。,此期降低琥珀胆碱浓度可恢复对Ach的敏感性，强的电刺激可使肌肉收缩。,相阻断（去敏感阻滞，高频电刺激也不引起肌肉收缩）：,琥珀胆碱代谢慢，持续去极化未及时复极，动作电位不能扩布。,虽然N受体对Ach具有亲和力，但Ach不能使离子通道打开，其表现类似非去极化药物引起的作用（如筒箭毒箭）。,特点：(1)初始短期肌束颤动而后肌肉麻痹（肌肉瘫痪）：为什么？,因为琥珀胆碱可激活N2受体，使离子通道打开，引起终板膜去极化。,因琥珀胆碱在突触间隙分布不匀，不能使运动终板膜同步去极化，其电位变化也不能同步，不能产生扩布性动作电流。,病人清醒时用有窒息感，应先用硫喷妥钠麻醉后，再用琥珀胆碱。,(2)抗AchE药，如新斯的明，不能拮抗其作用，即中毒时不能用新斯的明解救。,琥珀胆碱由假性AcE水解，假性AchE分布广，但在神经肌肉接头处浓度低，代谢慢（0.1-2min）而ACh为真性AchE水解（100秒），新斯的明也抑制假性AchE，使琥珀胆碱浓度升高，加重中毒。,(3)快速耐受性,(4)治疗剂量无神经节阻断作用,体内过程,假性AChE,琥珀胆碱,琥珀单胆碱,胆碱+琥珀酸,2%原型肾排泄,临床应用,内窥镜检查：气管镜、食道镜,气管内插管，或手术需要。,不良反应,1.窒息：,应准备人工呼吸机，多见于遗传性缺少假性AchE的病人。,2.肌束颤动：,用药后有肩胛、胸部肌肉疼痛，可持续35天。,3.血钾升高：,持续去极化，释放K+入血。,4.其他：,腺体分泌增加，组胺增加，恶性高热（特异质反应）。,药物相互作用,1.在碱性溶液中分解，不宜和硫喷妥钠混合用,2.环磷酰胺、氮芥、普鲁卡因、可卡因等降低假性AChE活性，可增强琥珀胆碱作用。,3.卡那霉素、多粘菌素B也有阻断神经肌肉接头作用，不宜合用。,按化学结构分为：异喹啉类：筒箭毒碱、阿曲库胺类固醇铵类：泮库铵哌库铵,非除极化型肌松药,该类药物为竞争性骨骼肌松弛药，与ACh竞争N2受体，本类药物经典的药物为筒箭毒碱。以筒箭毒碱为代表，阐明其药理用。,筒箭毒碱（d-tubocuratine),来源,箭毒是南美印地安人用数种植物制成的浸膏，涂于箭头，使中箭动物四肢麻痹不能动弹。用竹筒装的称筒箭毒，筒箭毒的最重要的成分为筒箭毒碱。,临床应用的筒箭毒碱系植物浸膏箭毒提取的生物碱，其右旋体具有活性。,性质：,1.属于季铵类化合物，口服不吸收，主要经静脉给药。2分