非酒精性脂肪性肝病研究中的几个热点问题.ppt

非酒精性脂肪性肝病研究中的几个热点问题,主讲内容,NAFLD流行病学和自然转归病毒性肝炎和肝脂肪变NAFLD的临床诊治,定义和类型,定义NAFLD是指除外过量饮酒和其他明确的损肝因素所致的，以弥漫性大泡性肝脂肪变为特征的获得性代谢应激性肝损伤，是一种临床病理综合征肝内TG储积肝湿重的5%，30%的肝实质细胞出现脂变遗传-环境-代谢应激相关性疾病，是代谢综合征的肝脏表现临床及病理诊断分型单纯性非酒精性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH)、NASH相关性肝硬化和肝细胞癌,中国人群脂肪肝的流行状况,美国慢性肝脏疾病排行榜,1.HildenMetal.ScandJGastroenterol.1977;12:593-597.2.GroundKEU.AviatSpacEnvironMed.1982;53;14-18.3.AlterMFetal.NEnglJMed.1999;341:556-562.4.VenkataramaniAetal.In:MaddreyWC,FeldmanM,eds.AtlasoftheLiver.Philadelphia:CurrentMedicine;1999:9.0.5.Adaptedfrom/new/press/01/09-25.htm.Accessed11/01/02.6.McQuillanGMetal.AmJPublicHealth1999;89:14-18.,美国成人肥胖症流行趋势,WWW./nut/db_bmi.htm,2000年全球营养不良和肥胖患病率的地域差异,%,CentralObesity:WaistCircumference,Lancet2005;366:1059,DiabetesCare27:1182-1186,2004,新加坡成人腹型肥胖的患病率-东西方两种标准的比较,代谢综合征诊断标准,亚洲成人代谢综合征的患病率,Tanetal.DiabetesCare2004;Misraetal.DiabetesCare2005;Fanetal.JHepatol2005;Ohetal.DiabetesCare2004;Fordetal.JAMA2002.,肥胖和代谢综合征诊断的种族差异,尽管BMI和腰围可准确预测代谢紊乱，但是如果照搬西方标准，那么只有2%-3%的亚洲成人存在肥胖。与西方人相比，在BMI相同的情况下，亚洲人内脏脂肪含量高而非脂含量偏低。WHO西太区肥胖标准以及改良的代谢综合征的工作定义已被亚洲学者广泛应用。尽管如此，BMI正常的NAFLD患者在亚洲仍较常见。,肝脂肪变的继发相关因素,中毒性酒精,工业和自然界毒物,可卡因,药物酒精饮酒量：70克/周（女性），140克/周（男性）饮酒史：通常大于5年营养性TPN,饥饿,恶病质,快速减重,神经性厌食,消瘦.恶性营养不良手术旁路术,盲襻(细菌过度繁殖)其他伴IR多囊卵巢综合征,脂肪萎缩综合征,胰岛素受体或结合质缺陷不伴IRHBV,HCV,HDV,甲状腺病,下丘脑-垂体病,celiac病,IBD先天性代谢性疾病（wilson病，1AT缺乏，线粒体病变）,脂肪肝与肥胖的关系比过量饮酒更为密切,FanJG,etal.JHepatol2005;43:508-514.,1,中国NAFLD流行病学,中国成人BMI和腰围的切割值低于西方人种，只有使用西太地区标准才能真实反映国人肥胖的患病率。随着肥胖症在中国的广泛流行，近10年国人脂肪肝的患病率增长迅速且呈低龄化趋势。酒精滥用不是当前中国居民脂肪肝患病率的快速增长的主要原因。NAFLD现已成为东西方共同面临的挑战，改革开放的中国可能拥有大量NAFLD患者。,FanJG.JHepatol2008.,NAFLD的自然史,肝硬化,死亡或肝移植,肝衰竭,HCC,稳定,NAFL,NASH,65-75%,稳定或肝纤维化缓解,25-35%肝纤维化进展9-20%肝硬化,40-60%,5-7年,22-33%,10%7年,？,？,大多数,OngJP,YounossiZM.ClinLiverDis2007,11,NAFLD:aspectrumofclinicalandpathologicalseverity,Atotalof132patientswithNAFLDwerefollowed-up9years.TherewasnodifferenceinoverallsurvivalbetweenSFLandNASH.PatientswithSFLhadfewerliver-relateddeathsthanthosewithNASH.Extra-hepaticmalignancy,CVDandend-stageliverdiseasearethemajorreasonofdeath.,MatteoniCA.Gastroenterology1999;116:1413-19.,Outcomeofcirrhosisandliver-relateddeathisnotuniforminNAFLD,MatteoniCA.Gastroenterology1999;116:1413-19.,单纯性脂肪肝与NASH的区别,与单纯性脂肪肝相比，NASH患者年龄大、胰岛素抵抗明显，代谢紊乱多且重。单纯性脂肪肝很少有肝纤维化，而NASH则是肝硬化的前期病变。与单纯性脂肪肝不同，NASH患者肝病相关死亡显著高于对照人群。为此，单纯性脂肪肝和NASH可能代表不同的临床背景和自然转归。,单纯性脂肪肝与肝硬化Dam-larsenS,etal.ScandJGastroenterol2005;40:460-7,方法：417例肝活检证实的单纯性脂肪肝，其中非酒精性170例、酒精性247例，分别随访19.9年和12.8年。结果：非酒精性脂肪肝组仅1例(0.6%)发生肝硬化，而酒精性脂肪肝组有54例（22%）发生肝硬化。结论：与ALD不同，NAFL为相对良性肝病，很少发生肝硬化。没有NASH就没有肝硬化，而没有肝硬化就无肝病残疾和死亡。,单纯性脂肪肝的临床意义,对于胰岛素抵抗的个体，单纯脂肪肝是NAFLD的早期表现，是NASH和肝纤维化发病的前提条件。肝脂肪变加重慢性丙肝、酒精肝、血色病的严重程度，并促进其肝纤维化进展和肝癌发生。肝脂肪变可降低非3a型慢性丙型肝炎患者干扰素抗病毒治疗应答。脂肪变的肝脏对损肝药物、缺血的耐受性下降。肝脂肪变明显的肝脏作为供体用于移植，极易发生原发性移植肝无功能。脂肪变的肝脏增加了肝脏手术后并发症的发生和死亡率、延长住院和手术时间。,AnguloP.AlimentPharmacolTher2007;25:883-889.,施军平，等.中华肝脏病杂志，2008，16（11）：816-818,动脉硬化,肝外恶性肿瘤,脂肪异位的肝脏-内脏脂肪组织的”贤内助”,NAFLD患者随访6年代谢紊乱的发病率,FanJG,etal.JGH2007;22:1086-91.,单纯性脂肪肝的临床意义,B超所诊断的脂肪肝比BMI（总体肥胖）和腰围（腹型肥胖）更能准确反映危险因素聚集。肝脂肪变诱发肝脏胰岛素抵抗（IR），后者可早于外周IR并可加剧外周IR。肝脏一旦有脂肪沉积就“获得”了内脏脂肪组织的功能，可促进代谢紊乱的发生和发展。脂肪组织的炎症和脂毒性与肝脏脂肪含量的相关性独立于BMI所反映的总体肥胖。,FanJG,etal.JGastroenterolHepatol2007;22:794-800,NAFLD-代谢紊乱和动脉硬化的早期信号,即使是体重和血糖均正常的个体，NAFLD与胰岛素抵抗和代谢紊乱亦密切相关，随访中糖脂紊乱和冠心病发病率亦显著增高。NAFLD与CRP增高、脂联素减少、内皮功能障碍、凝血纤溶改变及颈动脉硬化独立相关。不明原因的肝酶持续异常患者，10年内2型糖尿病和冠心病的发病率显著增加。,Targher,Farrell,Fan,2007,影响NAFLD预后的因素,成人14-33%NAFLD10-20%NASH15-25%肝硬化30-40%肝病相关死亡。NASH患者5年和10年生存率分别为67和59，而同期对照ASH分别为38和15。NASH很少需要肝移植（2-8%），美国每年因NAFLD而肝移植者仅占全部NAFLD的0.002%。NAFLD随着BMI和血糖升高，寿命明显缩短，死亡率增高，但死因主要为代谢综合征相关肿瘤、动脉粥样硬化性心脑血管事件，肝病相关死亡主要见于NASH患者。NAFLD可使50岁以下患者寿命缩短4岁，50岁以上者缩短10岁？,年青NAFLD患者左心室能量代谢改变的研究,21例新诊断的非糖尿病NAFLD(367岁)VS21例健康者(357岁)应用磁共振成像(MRI),磁共振分光镜检查(MRS)肝H-MRS测定肝内脂肪含量(IHF)心脏MRI,心脏31P-MRS分析磷酸肌酸(Pcr)/ATP(心肌能量代谢标志)新诊断年青NAFLD患者表现IHF,5.439.1%ww,MS患病率43%胰岛素敏感性,FFA,脂联素,E-选择素,瘦素左室形态,收缩和舒张功能正常心包内和心包外脂肪含量明显,Pcr/ATP明显结果表明NAFLD肝脂肪含量伴心外膜脂肪含量可在无其他心脏形态或功能改变情况下,早期即出现左室能量代谢异常(Perseghin2008),影响NAFLD寿命的因素AdamsLA,etal.Gastroenterology2005;129:113-21,方法：420例社区确诊的NAFLD平均随访5年，累计3192人年，其中男性231例，入选时平均49岁，8例有肝硬化。结果：新发13例肝硬化，13例肝病并发症，1例肝移植；91例糖尿病、96例血脂紊乱、94例高血压。结果：53例（12.6%）死亡，其中恶性肿瘤15例，冠心病13例，肝病7例，感染6例，COPD2例，充血性心衰2例，肺栓塞、脑卒中、动脉夹层血肿各1例。如将入选时肝硬化患者剔除则仅2例死于肝病。整组病例死亡率随血糖增高而显著增加。,糖尿病对NAFLD患者预后的影响,Younssi2004等报道，与88例无糖尿病者相比，44例合并糖尿病的NAFLD患者肝硬化（25%vs10.2%)和肝病死亡(18.2vs2.3%)显著增加。Marchesini2005等发现，内分泌病区糖尿病住院患者肝活检脂肪性肝炎肝纤维化检出率并不低于肝病病区。老年糖尿病患者尸检肝硬化检出率高达10%，糖尿病脂肪肝患者肝病死亡可能被心脑血管事件所隐盖。,NAFLD是2型糖尿病慢性肾病的危险因素,2103例2型糖尿病，排除合并心血管疾病和病毒性肝炎性别和年龄调整后，合并NAFLD患者慢性肾病发生率（CKD，GFR60ml/min）明显增高（15vs9%，p30，HCV-1，IR，纤维化进展/肝硬化CHC-1的SVR明显低于CHC-3（39%VS72%）IR使SVR：细胞胰岛素与IFN信号途径之间对话增加HCC发生的危险性肥胖与糖尿病的影响肝脂变与HCV相关HCC术后复发有关,Perumalswami06，Gopal06，Conjeevaram07，Takuma07,肝脂肪变是低HBV-DNA载量HBsAg阳性患者转氨酶增高的常见原因,119例患者纳入研究，男性102例，HBeAg阴性88例（73.9%）；平均年龄33.99.7岁，体重指数（BMI）23.43.7kg/m2，ALT150.0166.6U/L，AST102.4193.2U/L。肝活检显示32例（26.9%）为肝细胞脂肪变，64例（53.8%）为慢性肝炎，7例（5.9%）为两者并存，15例（12.6%）为非特异性改变，1例为正常肝组织。接受核苷类似物抗病毒治疗者肝脂肪变检出率56.7%（17/30）显著高于未治疗患者（24.7%，22/89）。肝细胞脂肪变和代谢紊乱为HBV-DNA低载量HBsAg阳性患者肝酶升高的最主要原因之一，尤其是那些抗病毒治疗后的患者；减重治疗能改善患者肝酶水平。,施军平，等.中华肝脏病杂志，2008，16（11）：821-825,减重治疗对CHB伴脂肪变患者血清酶学的影响,施军平等，中华肝脏病杂志，2008，16（11）：821-825,肝脂肪变对CHB患者肝纤维化进展的影响,562例CHB患者中，男性405名，女性157名，平均年龄31.309.61岁，BMI为22.193.13kg/m2。HBeAg和HBV-DNA阳性分别为394例和494例。组织病理显示肝细胞脂肪变发生率为18.15%(102/562)。多元回归分析表明CHB患者肝脂肪变的发生与BMI、TG、APO-B、UA和FBG密切相关。炎症、肝脂肪变、年龄35岁、HBV-DNA103copies/L、BMI、UA、GGT是CHB患者肝纤维化进展的相关因素。肝细胞脂肪变是CHB患者肝纤维化进展相关的独立危险因素,施军平等，中华临床感染病杂志,2008,1(2):9-12.,肝脂肪变是CHC干扰素治疗失败的独立危险因素,对116例CHC患者采用标准方案进行抗病毒治疗无脂肪变组SVR为65.6（42/64），脂肪变组为38.4（20/52），p=0.009机制可能是1、IR和肥胖导致CHC患者的细胞免疫功能降低；2、大量脂肪沉积于肝细胞可引起肝脏功能紊乱，破坏肝脏正常结构并使药物与含病毒的肝细胞膜的接触面积减少，从而导致肝脏对药物的有效反应下降；3、与剂量固定以及生物利用度的下降等因素相关。,KonstantinosC.EuropeanJournalofGastroenterology19:827-34,主讲内容,NAFLD流行病学和自然转归病毒性肝炎和肝脂肪变NAFLD的临床诊治,亚太地区NAFLD的诊疗原则,诊断近期体重增长/超重/内脏肥胖者应警惕脂肪肝建议查肝功能及肝脏B超或CT，特殊情况需肝活检诊断NAFLD需排除可能导致脂肪肝的其他原因NAFLD患者需检查并监测代谢综合征相关组分NAFLD的严重程度及预后需综合评估治疗改变生活方式，减少体重和腰围有效防治2型糖尿病可安全使用他汀类药物降低血脂必要时通过减肥药物、减肥手术来减肥针对肝病（保肝）的药物治疗有待进一步临床验证,NAFLD临床诊断标准（2006中国指南）,凡具备下列第15项和第6或第7项中任何一项者无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周140g，女性每周27Kg/m2伴肥胖相关并发症。反指征：妊娠或哺乳期、不稳定心脏病或严重的系统性疾病、未控制的高血压（收缩压180mmHg或舒张压110mmHg）、有神经性厌食史或活动性精神病患者。对年龄小于18岁或大于65岁者需慎用。两类药物脂酶抑制剂:奥利司他(orlistat)小型研究表明，可改善NASH患者的血清ALT、肝脏脂肪变、坏死炎症活动度和纤维化中枢抑制剂:西布曲明(Sibutramine)：小型研究表明，可改善胰岛素抵抗、血清ALT和超声脂肪肝的程度利莫纳班（Remonibant）：内生大麻素系统阻滞剂，减轻体重，改善肝脏和细胞能量代谢，目前正在进行II-III期临床试验,减肥药的获益及风险,合理的目标是6个月减重510,减重速率为0.450.9kg/周成人1.2kg/周，儿童0.5kg/周成人0.45kg/月为无效,过快减肥（1.5kg/周或5kg/月）获益改善肥胖相关并发症及MS合理减重可使血压降低10mmHg,胆固醇水平降低15，总死亡率、糖尿病相关死亡率及癌肿相关死亡率分别下降20、30及40减少肝损害易感性改善NAFLD的肝功能及组织学体重下降1可使血清ALT水平降低8，体重下降10者，肝功能大致复常提高HCV感染者的抗病毒治疗应答创造肝移植手术的条件和防治肝移植术后NASH复发提高患者的生活质量风险过快减肥可加剧肝内炎症和纤维化，恶化肝功能，并增加胆石发生率减肥药诱致DILI，西布曲明的心脑血管疾病、中枢抑制剂的抑郁症风险,胰岛素增敏剂指征,NAFLD合并下列之一T2DM、糖耐量损害、空腹血糖增高、内脏型肥胖两类药物胰岛素受体激活剂：肝性IR二甲双胍过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂：周围型IR噻唑烷二酮类（TZDS）：吡格列酮、罗格列酮,吡格列酮的随机、双盲、安慰剂对照临床研究,试验设计：随机、双盲、安慰剂对照试验组：吡格列酮45mg/天饮食控制对照组：安慰剂饮食控制样本量：55例伴糖耐量异常或2型糖尿病的NASH患者主要结果：显著改善糖耐量异常，提高胰岛素敏感性复常率（48对14,P0.008）ALT复常率（58对34,P0.001）、AST复常率（40对21,P0.04）减少肝脂肪含量（54对0,P0.001）组织学改善脂变(P=0.003)、气球样变（P0.02)、炎症（P=0.008）纤维化改善不明显（P=0.08）,NEnglJMed2006,噻唑烷二酮类在NAFLD/NASH治疗中的获益和问题,获益改善胰岛素敏感性、ALT,AST,组织学等问题目前的所有研究均发现TZD可改善组织学的脂肪变和坏死炎症程度，但仅一半的研究发现可改善纤维化TZD带来的临床获益能否持久生化和糖代谢指标停药后恢复至基线水平对不伴糖尿病/糖耐量异常的NAFLD/NASH患者中的获益？一项大规模临床研究正在进行（针对超过240例非糖尿病NASH患者），吡格列酮与VitE或安慰剂进行比较体重增加、心脏安全性需要更长期大样本的临床研究,调脂药参照国际糖尿病联盟（IDF）2005推荐代谢综合症的治疗目标,参照国际糖尿病联盟（IDF)2005推荐代谢综合征的治疗目标在治疗原发疾病，控制饮食、增加运动36月后TC6.46mmol/LLDL-C4.16mmol/LHDL-C0.90mmol/LTG2.26mmol/L药物选择他汀类：高LDL-C、低HDL-C，如阿托伐他汀贝特类：TG增高为主的混合性高脂血症，如吉非罗齐普罗布考：降脂兼胰岛素增敏及抗氧化特性,他汀类调脂药,Statins(HMG-CoA还原酶抑制剂：FLV、ATV、PRV、SMV、LOV、CEV）3项小规模的临床研究显示可改善NASH患者的组织学有效控制LDL-C及混合型高脂血症有效抑制或延缓动脉硬化进程心血管事件22%、脑卒中16%、总死亡率22%获益和风险世界脂质研究协会认为他汀类的肝毒性是临床可接受的，ALT3ULN的发生率约0.1%，ALF为1/百万需对NASH患者组织学改善进行长期大规模临床研究,AT-受体阻滞剂（ARB）,ARB（Losartan,olmesartan)高血压及心脑血管事件NASH肝纤维化炎症改善TGF1、CTGF、TNF-氧应激标志物下降铁蛋白ALT,NAFLD的UDCA临床试验,作者/年份例数研究类型疗程剂量改善结果Laurin24开放12月13-15mg/kg/d转氨酶和组织学1996Guma24随机开放6月10mg/kg/d转氨酶1997安慰剂对照Ceriani31开放6月10mg/kg/d转氨酶1998Holoman24开放6月250mgtid转氨酶2000Santos30随机对照双盲3月10mg/kg/d转氨酶2003Lindor107随机对照双盲2年13-15mg/kg/d转氨酶和组织学与2004基值比有改善，但安慰剂比无明显差异,抗氧化剂,VitE和VitC最初在儿童NAFLD患者的队列研究中显示可改善肝脏酶学其后在小型的II期研究中，这些数据被证实，并发现能改善组织学的肝脏脂肪变，但未发现NASH其他方面的显著改善目前，VitE在NASH治疗中作用的评估正在进行一项III期临床研究,易善复多烯磷脂酰胆碱的治疗意义,生理性磷脂：补充外源性磷脂，富含多不饱和脂肪酸降低ROS，改善脂质过氧化抑制肝纤维化进展刺激胶原酶产生抑制肝星状细胞活化减少过氧化物保护细胞膜：膜稳定剂肝脏靶向性：改善脂质代谢有效治疗酒精和非酒精性脂肪性肝病（II-I级）安全性良好经典的多功能保肝药，临床应用已50余年,E.KuntzH.-D.KuntzHepatology2ndEdition2005;865-866,易善复的保肝机制,保护及修复受损的肝细胞减轻肝细胞脂肪变和坏死促进肝细胞再生、减少肝细胞凋亡抑制炎症浸润和HSC激活，抗纤维化改善肝脏的脂质代谢提高肝甘油三酯酶和LCAT的活性改善胆汁酸的组成，减少胆囊结石形成防治脂肪栓塞,ExperimentalandclinicalGastroenterology,2002;3:39,易善复对代谢紊乱的影响,改善血液脂质代谢紊乱(至1989年205项7606例临床试验结果)TC8-30%，LDL-C10-30%，TG12-58%，HDL-C10-45%减少红细胞和血小