药理学-第二章-药代动力学

第二章药物代谢动力学Chapter2Pharmacokinetics,体内药物浓度随时间变化的规律,是应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(elimination)过程随时间变化动态规律的一门学科。即研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系。,药物体内ADME过程,体内过程的分类,吸收absorption分布distribution代谢metabolism排泄elimination,药物体内过程的意义：,TherapeuticPrinciples,药物的转运和转化,组织器官,SYSTEMICCIRCULATION,游离型药,结合型药,吸收,排泄,生物转化,第一节药物分子的跨膜转运,一、药物通过细胞膜的方式：（一）滤过（二）简单扩散（脂溶扩散）特点：影响转运的主要因素：脂溶性（极性、解离性）,无需载体无需耗能无饱和现象无竞争抑制现象膜两侧浓度达平衡时转运达平衡,离子障的原理,非离子型药物易于通过生物膜，而离子型药物则被限制在膜的一侧。,简单扩散（脂溶扩散）,脂质双分子层,影响简单扩散的因素：药物所在环境的PH值,在酸性环境中解离度减小,在碱性环境中解离度减小,pKa值的概念,pKa值是弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH值。注意：pKa值不是药物自身的pH值。药物离子化程度受pKa值及所在溶液的pH值决定。pH值较高（碱化），酸性药物解离多，碱性药物解离少。pH值较低（酸化），酸性药物解离少，碱性药物解离多,（三）载体转运,1、主动转运：特点：2、易化扩散：特点：,需载体需耗能有饱和现象有竞争抑制现象膜一侧药物转运完毕时转运停止。,需载体不耗能有饱和现象有竞争抑制现象膜两侧浓度达平衡时转运达平衡。,(四)膜动转运,大分子物质1.胞饮（pinocytosis）2.胞吐（exocytosis）,二、影响药物通过细胞膜的因素,（一）药物的解离度和体液的酸碱度（二）药物的浓度差以及细胞膜的通透性、面积和厚度（四）血流量（五）细胞膜转运蛋白的量和功能,通透量（单位时间分子数）=（C1-C2）,面积通透系数厚度,第二节药物的体内过程,一、吸收(Absorption)指药物未经化学变化而进入血流的过程。通常认为，只有吸收的药物，才能发挥预期疗效，因此，药物吸收的多少与难易，对药物作用有决定性的影响。,吸收,血管内给药无吸收过程其它给药途径按吸收速度排序：吸入舌下直肠肌注皮下口服皮肤,（一）口服主要吸收部位在小肠,首过消除（firstpasselimination）口服药物在吸收过程中受到胃肠道和肝脏细胞的酶的灭活代谢，导致进入体循环的活性药量减少的现象。Inferiormesentericvein,其他给药途径,（二）吸入（三）局部用药（四）舌下给药（五）注射给药,药物在血循环中存在的形式：,游离型药物*结合型药物（药物-蛋白）,二、分布(Distribution),影响因素,（一）血浆蛋白结合率特点：结合疏松可逆竞争现象（二）器官血流量（三）组织细胞结合（四）体液PH值和药物的解离度,（五）体内屏障,1.血脑屏障,2.胎盘屏障,3.血眼屏障,AChE,P-450,三、代谢（生物转化）(biotransformation),1、转化方式,2、代谢酶,（1）专一性酶,（2）非专一性酶,肝药酶（P-450）,诱导抑制,细胞色素P450单氧化酶系,四、排泄(Excretion),药物的排泄途径,、胆汁排泄,肝肠循环,、乳腺排泄,、其他汗腺、呼吸、唾液、泪水,第三节房室模型（compartmentmodels）,根据药物在体内分布速率的特点对机体进行抽象进行划分。目前常用房室模型有：,1、开放性一室模型(openonecompartmentmodel)2、开放性二室模型(opentwocompartmentmodel)3、开放性多室模型(openmulti-compartmentmodel),外周室,一室模型与二室模型比较,Onecompartmentmodel,Twocompartmentmodel,体内,中央室,静注一室模型时-量关系曲线,ke/2.303,静注二室模型时-量关系曲线,静注二室模型时-量关系曲线,经理论推导得：,B,lgc,消除项,分布项,A,第四节药物消除动力学,药物的体内过程导致在不同器官、组织、体液间的药物浓度随时间变化而改变，此动态的药物转运和转化过程，称为动力学过程或速率过程。,速率类型,药物体内过程,零级速率,米-曼速率,一级速率,1、一级消除动力学,2、零级消除动力学,3、米-曼动力学,米-曼动力学两个限制速率的情形（一）,此时：CKm,（零级动力学）,当体内药物浓度极大时,一级消除动力学（定比消除）（first-ordereliminationkinetics）,是指血中药物消除速率（dC/dt）与血中药物浓度的一次方成正比。即血药浓度高，单位时间内消除的药量多。dC/dt=keC1=keCke为消除速率常数,一级消除动力学的特点,（1）定比消除血中药物消除速率与血中药物浓度的一次方成正比。（2）半衰期恒定t1/2=0.693/ke（3）按相同剂量相同间隔时间给药，约经5个t1/2达到稳态浓度。（4）时量曲线下面积与所给予的单一剂量成正比。,零级消除动力学（定量消除）（zero-ordereliminationkinetics）,是指血中药物消除速率与血中药物浓度的零级方成正比。即血药浓度按恒定消除速度（单位时间消除的药量）进行消除，与血药浓度无关。dC/dt=k0C=k0,零级消除动力学的特点,（1）定量消除（2）t1/2不恒定：它与初始血药浓度(给药量）有关，剂量越大，t1/2越长。t1/2=0.5C0/k0。（3）时量曲线下面积与给药剂量不成正比，剂量增加，其面积可以超比例增加。,第五节体内药物的药量-时间关系,时间,代谢排泄相,Cmax,潜伏期,持续期,残留期,MTC,MEC,Tmax,血药浓度(mg/L),吸收分布相,一、一次给药的药-时曲线下面积,由时-量曲线与坐标横轴围成的面积称为曲线下面积(areaunderthecurve，AUC)，它与药物吸收的总量成正比。,时间,血药浓度(mg/L),一次给药的药-时曲线下面积,血管内给药,静注二室模型时-量关系曲线,经理论推导得：,B,lgc,t,消除项,分布项,A,二、多次给药的稳态血浆浓度,t,c,第六节药物代谢动力学重要参数,第六节药物代谢动学重要参数,一、消除半衰期（half-life，t1/2）,绝大多数药物在体内按一级速率消除,一室模型,二室模型,t1/2的意义,反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度；一次用药后经过5个t1/2后体内药物基本清除干净；按t1/2的长短常将药物分为5类：超短效为t1/21h，短效为14h，中效为48h，长效为824h，超长效为24h；肝肾功能不良者，药物的t1/2将相应延长，此时应依据病人肝肾功能调整用药剂量或给药间隔。,基本达到稳态浓度需要的时间：,当用药总时间达到5个药物的t1/2时，血浓度（或体存量）已接近达到最大值的97%，可认为已达稳态。给药间隔时间与每次用药剂量不影响达稳态时间。,即经1half-life.达50%Css(Ass)2half-lives75%Css(Ass)3half-lives.87.5%Css(Ass)4half-lives93.8%Css(Ass)5half-lives96.9%Css(Ass)6half-lives.98.4%Css(Ass),一级消除动力学的半衰期,1、半衰期(half-lifetime，t1/2)指血浆中药物浓度下降一半所需的时间。,零级速率消除药物的半衰期,因此，按零级速率消除的药物，t1/2不是固定值，可随药物浓度的变化而改变。,Stoppingdrugswithdifferenthalflives,Drugconcentration,IC90,IC50,LastDose,Day1,Day2,Zoneofpotentialreplication,二、清除率(CL),血浆清除率(plasmaclearance，CL)是肝、肾和其他器官的药物清除率的总和，指单位时间内多少容积血浆的药物被清除干净。,三、表观分布容积(apparentvolumeofdistribution，Vd),2、指体内药物均匀分布时，由血药浓度推算得到的药物占据的体液容积（单位为:L或L/kg)。,Vd的意义：反映药物分布到体内各部位的能力；反映药物剂量与血药浓度的关系，用于药量计算；,Vd5L表示药物大部分分布于血浆Vd1020L表示药物分布于全身体液Vd40L表示药物分布于组织器官Vd100L表示药物集中分布至某个组织器官或大范围组织内,Vd值与药物分布范围,Vd值与药物分布范围,A药10mgiv,血浓1mg/L,Vd=10L(1L/kg)药物全身分布B药10mgiv,血浓10mg/L,Vd=1L(0.1L/kg)药物只在血中C药10mgiv,血浓0.1mg/L,Vd=100L(10L/kg)药物浓集到某脏器实际上10kg动物不可能是1L或100L的容积,故称”表观分布容积”,Vd用于给药方案设计及调整,对于某一具体药物而言，Vd为已知常量，而治疗所需的有效浓度（C）也是清楚的，所以可以据此计算或调整所需治疗剂量。,四、生物利用度(F),生物利用度(bioavailability，F)是指药物经血管外(extravascular,ev)给药后能被吸收进入体循环的百分数。,第七节药物剂量的设计和优化,在静脉滴注给药达到稳态时：,二