药物合成反应-酰化反应

第三章酰化反应ChapterThirdAcylationReaction,概述定义、分类、意义,1定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应2分类：酰化反应包括直接酰化反应和间接酰化反应，主要发生在碳、氧、氮、硫原子上；根据接受酰基原子的不同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化。3意义用途：药物本身有酰基；合成手段（活性化合物的必要官能团；结构修饰和前体药物；羟基、胺基等基团的保护）。,概述定义、分类、意义,反应类型亲电酰化反应亲核酰化反应自由基酰化反应,概述常用的酰化剂,概述酰化机理：加成消除机理,碱催化：使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。酸催化：使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。例：,概述酸、碱催化,胺基羟基脂胺芳胺伯胺仲胺醇酚伯醇仲醇叔醇,概述活性,甲酰化乙酰化卤代乙酰化-烷氧基乙酰化烷氧羰基化邻苯二甲酰化(氨基保护),概述羟基及氨基的保护,第一节氧原子的酰化反应,第一节氧原子的酰化反应概述,是一类形成羧酸酯的反应是羧酸的酯化反应是羧酸衍生物的醇解反应,提高收率:(1)增加反应物浓度(2)不断蒸出反应产物之一(3)添加脱水剂或分子筛除水。（无水CuSO4，无水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。）加快反应速率:(1)提高温度(2)催化剂(降低活化能),第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂,醇的结构对酰化反应的影响立体影响因素:伯醇（-CH2-OH）仲醇（CH-OH）叔醇（C-OH）,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂,催化剂（1）质子酸催化法:浓硫酸、氯化氢气体、磺酸等,催化剂(2)Lewis酸催化法:(AlCl3,SnCl4,FeCl3,等)(3)酸性树脂(Vesley)催化法:采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂-例:,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化羧酸为酰化剂(4)DCC（二环己基碳二亚胺）脱水法,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化羧酸为酰化剂(4)DCC（二环己基碳二亚胺）脱水法,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化羧酸为酰化剂(4)DCC（二环己基碳二亚胺）脱水法,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化羧酸为酰化剂（5）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制备羧酸酯）,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂-活性酯的应用(肽类，大环内酯类合成)羧酸硫醇酯,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂-活性酯的应用(肽类，大环内酯类合成)羧酸硫醇酯,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂-活性酯的应用(肽类，大环内酯类合成)羧酸吡啶酯,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂羧酸三硝基苯酯,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂羧酸异丙酯（适用于立体障碍大的羧酸）,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化3)酸酐为酰化剂,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化3)酸酐为酰化剂,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化3)酸酐为酰化剂,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化3)酸酐为酰化剂混合酸酐的应用羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯化）,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化3)酸酐为酰化剂混合酸酐的应用羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯化）,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化3)酸酐为酰化剂混合酸酐的应用羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯化）,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化3)酸酐为酰化剂混合酸酐的应用,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化3)酸酐为酰化剂混合酸酐的应用,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化3)酸酐为酰化剂混合酸酐的应用,例：合成维生素E醋酸酯可用醋酸酐作催化剂,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化3)酸酐为酰化剂,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化3)酸酐为酰化剂,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化4)酰氯为酰化剂-酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化4)酰氯为酰化剂-酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化5)酰胺为酰化剂(活性酰胺),第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化5)酰胺为酰化剂(活性酰胺),第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化6)乙烯酮为酰化剂(乙酰化)难以酰化的叔羟基,酚羟基及位阻较大的羟基采用本法,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化6)乙烯酮为酰化剂(乙酰化),第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化6)乙烯酮为酰化剂(乙酰化),第一节氧原子的酰化反应二酚的氧酰化(用强酰化剂：酰氯、酸酐、活性酯),第一节氧原子的酰化反应二酚的氧酰化(用强酰化剂：酰氯、酸酐、活性酯),第一节氧原子的酰化反应二酚的氧酰化(用强酰化剂：酰氯、酸酐、活性酯),第一节氧原子的酰化反应二酚的氧酰化(用强酰化剂：酰氯、酸酐、活性酯),第二节氮原子的酰化反应,第二节氮原子的酰化反应一脂肪氨-N酰化,第二节氮原子的酰化反应一脂肪氨-N酰化1羧酸为酰化剂,第二节氮原子的酰化反应一脂肪氨-N酰化2羧酸脂为酰化剂,第二节氮原子的酰化反应一脂肪氨-N酰化2羧酸脂为酰化剂,第二节氮原子的酰化反应一脂肪氨-N酰化3酸酐为酰化剂,第二节氮原子的酰化反应一脂肪氨-N酰化3酸酐为酰化剂,第二节氮原子的酰化反应一脂肪氨-N酰化4酰氯为酰化剂,第二节氮原子的酰化反应一脂肪氨-N酰化4酰氯为酰化剂,第二节氮原子的酰化反应二、芳胺N-酰化,第二节氮原子的酰化反应二、芳胺N-酰化,4-取代氨基吡啶催化剂,-NR2为-N(CH3)2,-N=C(NMe2)2,第三节碳原子的酰化反应,一、芳烃的C-酰化二、烯烃的C-酰化三、羰基化合物的-位C-酰化四、“极性反转”的应用,芳烃的C-酰化1.羧酸衍生物在Lewis酸催化下对芳烃的直接亲电酰化反应2.通过某些具有碳正离子活性的中间体对芳烃进行亲电取代后再经分解转化为酰基的间接酰化反应,第三节碳原子的酰化反应一、芳烃的C-酰化,第三节碳原子的酰化反应一、芳烃的C-酰化1Friedel-Crafts(F-C)酰化反应：酰卤、酸酐、羧酸、羧酸酯、烯酮等酰化剂在Lewis酸催化下对芳烃进行亲电取代而生成芳香酮类的反应，是制备芳酮的最重要的方法之一。,第三节碳原子的酰化反应一、芳烃的C-酰化1Friedel-Crafts(F-C)酰化反应F-C反应的影响因素：(1)酰化剂的影响：酰卤酸酐羧酸、酯,第三节碳原子的酰化反应一、芳烃的C-酰化1Friedel-Crafts(F-C)酰化反应F-C反应的影响因素：(1)酰化剂的影响：酰卤酸酐羧酸、酯,第三节碳原子的酰化反应一、芳烃的C-酰化1Friedel-Crafts(F-C)酰化反应F-C反应的影响因素：(1)酰化剂的影响：酰卤酸酐羧酸、酯,第三节碳原子的酰化反应一、芳烃的C-酰化1Friedel-Crafts(F-C)酰化反应F-C反应的影响因素：(2）被酰化物的影响（电效应，立体效应）,第三节碳原子的酰化反应一、芳烃的C-酰化1Friedel-Crafts(F-C)酰化反应F-C反应的影响因素：(2）被酰化物的影响（电效应，立体效应）,第三节碳原子的酰化反应一、芳烃的C-酰化1Friedel-Crafts(F-C)酰化反应F-C反应的影响因素：（3）催化剂的影响,第三节碳原子的酰化反应一、芳烃的C-酰化1Friedel-Crafts(F-C)酰化反应F-C反应的影响因素：（4）溶剂的影响,在反应过程中，取代基不会发生碳骨架重排，用直链的酰化剂，总是得到直链的RCO连在芳环上的化合物。酰化不同于烷基化的另一个特点是它是不可逆的,第三节碳原子的酰化反应一、芳烃的C-酰化1Friedel-Crafts(F-C)酰化反应,第三节碳原子的酰化反应一、芳烃的C-酰化2Hoesch反应（间接酰化）,第三节碳原子的酰化反应一、芳烃的C-酰化2Hoesch反应（间接酰化）机理：,第三节碳原子的酰化反应一、芳烃的C-酰化2Hoesch反应（间接酰化）,第三节碳原子的酰化反应一、芳烃的C-酰化3Gattermann反应（Hoesch反应的特例）在AlCl3或ZnCl2存在下，芳香化合物与HCN和HCl作用，发生芳环氢被甲酰基取代；最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃）与Gattermann-Koch反应不同的是，可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等杂环化合物，但不适用于芳胺。活化的芳环可以在较缓和的条件下反应。有些甚至可以不要催化剂。芳烃则一般需要较剧烈的条件。反应的中间产物(ArCH=NHHCl)通常不经分离而直接加水使之转化成醛，收率一般较好。,第三节碳原子的酰化反应一、芳烃的C-酰化3Gattermann反应（Hoesch反应的特例）,第三节碳原子的酰化反应一、芳烃的C-酰化3Gattermann反应（Hoesch反应的特例）酚类、酚醚及许多杂环化合物如吡咯、吲哚、呋喃和噻吩等可反应。,第三节碳原子的酰化反应一、芳烃的C-酰化4Vilsmelier反应,第三节碳原子的酰化反应一、芳烃的C-酰化4Vilsmelier反应机理：,第三节碳原子的酰化反应一、芳烃的C-酰化4Vilsmelier反应,第三节碳原子的酰化反应一、芳烃的C-酰化4Vilsmelier反应,99.5%,84%,第三节碳原子的酰化反应一、芳烃的C-酰化5Reimer-Tiemann反应-芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用，发生芳环氢被甲酰基取代的反应；即回流氯仿和苯酚的碱溶液，在酚羟基的邻位或对位引入一个醛基的反应。,第三节碳原子的酰化反应一、芳烃的C-酰化5Reimer-Tiemann反应,少量,第三节碳原子的酰化反应二、烯烃的C-酰烯烃与酰氯在AlCl3存在下可发生脂肪碳原子的Friedel-Crafts反应，从而生成C-酰化物。,第三节碳原子的酰化反应二、烯烃的C-酰,第三节碳原子的酰化反应二、烯烃的C-酰,第三节碳原子的酰化反应二、烯烃的C-酰,第三节碳原子的酰化反应三羰基位C-酰化,1活性亚甲基化合物的C-酰化2酮及羧酸衍生物的-位C-酰化3烯胺的C-酰化,第三节碳原子的酰化反应三羰基位C-酰化1活性亚甲基化合物的C-酰化：具有活性亚甲基的乙酰乙酸乙酯、丙二酸酯、氰乙酸酯等化合物在缩合剂的存在下很容易与酰化剂反应在活性亚甲基处导入酰基。,第三节碳原子的酰化反应三羰基位C-酰化1活性亚甲基化合物的C-酰化,第三节碳原子的酰化反应三羰基位C-酰化1活性亚甲基化合物的C-酰化,XY收率-CN-COOC2H593.4%-H-NO285.5%-CN-CN92.8%-COOC2H5-COOC2H596.8%,第三节碳原子的酰化反应三羰基位C-酰化1活性亚甲基化合物的C-酰化,第三节碳原子的酰化反应三羰基位C-酰化2酮及羧酸衍生物的-C酰化（1）aClaisen酯缩合反应：含有-氢的酯在金属钠或醇钠等碱性缩合剂作用下发生缩合作用，失去一分子醇得到酮酯的反应称为Claisen酯缩合反应。,第三节碳原子的酰化反应三羰基位C-酰化2酮及羧酸衍生物的-C酰化（1）aClaisen反应,第三节碳原子的酰化反应三羰基位C-酰化2酮及羧酸衍生物的-C酰化（1）aClaisen反应,第三节碳原子的酰化反应三羰基位C-酰化2酮及羧酸衍生物的-C酰化（1）aClaisen反应,第三节碳原子的酰化反应三羰基位C-酰化2酮及羧酸衍生物的-C酰化（1）aClaisen反应,第三节碳原子的酰化反应三羰基位C-酰化2酮及羧酸衍生物的-C酰化（1）aClaisen反应,第三节碳原子的酰化反应三羰基位C-酰化2酮及羧酸衍生物的-C酰化（1）bDieckmann反应（分子内的Claisen反应）：己二酸、庚二酸和辛二酸酯用金属钠处理，发生分子内Claisen酯缩合分别得到5,6,7元环化合物。,收率n=3B=Na81%n=4B=Na76%,第三节碳原子的酰化反应三羰基位C-酰化2酮及羧酸衍生物的-C酰化（1）bDieckmann反应（分子内的Claisen反应）,第三节碳原子的酰化反应三羰基位C-酰化2酮及羧酸衍生物的-C酰化（1）bDieckmann反应（分子内的Claisen反应）,第三节碳原子的酰化反应三羰基位C-酰化2酮及羧酸衍生物的-C酰化（2）酯与有-C位氢的酮、腈的酰化,第三节碳原子的酰化反应三羰基位C-酰化2酮及羧酸衍生物的-C酰化（2）酯与有-C位氢的酮、腈的酰化,第三节碳原子的酰化反应三羰基位C-酰化2酮及羧酸衍生物的-C酰化（2）酯与有-C位氢的酮、腈的酰化例：,第三节碳原子的酰化反应三羰基位C-酰化3烯胺的C-酰化：醛、酮与仲胺缩合、脱水后转变成烯胺，其位碳原子(原羰基的位)具有强亲核性，易于与卤代烃、酰卤及其他亲电性试剂发生反应。,第三节碳原子的酰化反应三羰基位C-酰化3烯胺的C-酰化机理：,第三节碳原子的酰化反应三羰基位C-酰化3烯胺的C-酰化,引入永久性酰基。是合成许多药物时常用的反应例扑热息痛（对羟基乙酰苯胺）的合成（一种解热镇痛药），其制备经过乙酰基化反应,极性反转(polarityinversion;dipoleinversion)：用某些手段、方法使介入反