丙肝中西医结合治疗进展

丙肝中西医结合治疗进展,陈建杰上海中医药大学附属曙光医院,丙肝认识过程,1974年Golafield首先报告了输血后非甲非乙型肝炎。1989年Choo等应用分子克隆技术获得病毒基因克隆，将其命名为丙型肝炎病毒(HCV)。从此，非甲非乙型肝炎被正式称为丙型肝炎。,丙肝流行情况,世界据WHO统计全球HCV感染率3约1.7亿人每年新发丙肝3.5万例,我国全国血清流行病学调查我国抗HCV阳性率3.2以长江为界，北方南方随年龄增长逐渐上升,全球丙肝分布情况,fromWHO2001,HCV感染自然史,NIHManagementofHepatitisCConsensusConferenceStatement.June10-12,2002.Availableat:/2002/2002HepatitisC2002116html.AccessedApril10,2007.,TimeAfterExposure,0,0,2,4,6,8,10,12,24,1,2,3,4,5,6,Months,7,急性HCV感染进程,HoofnagleJH.Hepatology.1997;26:15S.CarithersRLJr,etal.SeminLiverDis.2000;20:159-171.PawloskyJM.Hepatology.2002;36(suppl1):S65-S73.NIHManagementofHepatitisCConsensusConferenceStatement.June10-12,2002.Availableat:/2002/2002HepatitisC2002116html.AccessedApril10,2007.,TimeAfterExposure,Symptoms,400,600,800,1000,ALT(IU/L),Anti-HCV,Weeks,HCVRNApositive,200,NormalALT,Months,HCV感染特点,慢性化率高60-85大多感染者没有明显症状,ALT水平与HCV引起肝组织病变不一定平行,NormalALT,ElevatedALT,Portal26%,Nofibrosis23%,Mild39%,Cirrhosis6%,Bridging6%,Portal20%,Nofibrosis16%,Mild33%,Cirrhosis18%,Bridging13%,ShiffmanML,etal.JInfectDis.2000;182:1595-1601.,影响丙肝预后的因素,AlbertiA,etal.JHepatol.1999;31(suppl1):17-24.,丙肝实验室诊断,血清生化学抗HCV抗体HCVRNAHCV基因型,HCVGenotype,Genotypes1-675%genotype1inUnitedStatesGenotype3commoninIDUsinEuropeandAustralia有助于判定治疗难易程度及制定抗病毒治疗的个体化方案,NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement.Bethesda,Md:NationalInstitutesofHealth;June10-12,2002.NainanOV,etal.Gastroenterology.2006;131:478-484.,丙肝的治疗,欧洲肝脏研究协会(EASL)与美国国立卫生研究院(NIH)丙肝诊疗指南建议血清HCVRNA阳性，伴有中度和重度炎症坏死，伴有和不伴有肝纤维化的患者均应接受治疗。,对于从未接受过抗病毒治疗的丙肝患者：-干扰素与病毒唑联合治疗是一线治疗方法。治疗后复发的患者：也应采用联合治疗方法，或高剂量-干扰素治疗12个月。,聚乙二醇(PEG)干扰素的问世使丙肝的治疗有了飞跃，给患者带来了更多的治愈机会。,NIH指南指出：最优化的治疗方案是聚乙二醇干扰素联合病毒唑。,慢性丙型肝炎治疗的10年进展,RibozymeRNA构成酶,AntisenseOligo-Nucleotides反义寡核苷酸,RNAInteferenceRNA干扰,Polymerase多聚酶,Protease蛋白酶,Helicase螺旋酶,OtherIFNsViramidine,Immunemodulation:免疫调节剂：胸腺素CpG寡核苷酸治疗性疫苗,Anti-fibrosis抗纤维化,慢性丙肝治疗的发展方向,GeneSequencebased基因序列特异性,ViralEnzymeInhibitor抑制病毒酶类,Others其它类,丙肝治疗的未来：特异性HCV酶抑制剂,NS3蛋白酶抑制剂BILN2061,1,000,10,000,100,000,1,000,000,10,000,000,2,4,6,8,基因型1a基因型1b,BILN2061,安慰剂Placebo,Placebo,BILN2061,HCVRNA(IU/ml),0,HinrichsenHetal,Gastroenterology,2004:127,1347,NS3蛋白酶抑制剂:VX-950,Subjects研究对象:HealthyHCV-negative(3panelsof8subjects)HCVgenotype1(3panelsof12subjects)Dosing剂量:PartA:450mg,750mg,1250mgQ8h，for5daysPartB:450mgor750mgQ8Hor1250mgQ12h，for14days所有HCVRNA阳性者，HCVRNA下降2log10750mg组下降最大:HCVRNA下降4.4log10,ReesinkHW,etal.AASLD2005.AbstractLB06.,7,6,5,4,3,2,1,01234567891011121314,NS3蛋白酶抑制剂:VX-950,Placebon=6,HCVRNA中位数(LgIU/mL),时间（Days）,VX-950450mgq8hn=10,VX-950750mgq8hn=10,VX-9501250mgq12hn=10,2病人HCVRNA2log10,AfdhalN,etal.AASLD2004.AbstractLB-03.,a期试验：初次接受治疗患者12周后数据,0,0.5,-1,-1.5,-2.0,-2.5,-3.0,-3.5,1258111518222943577185,400-600-800mgNM283QD,NM283-0.9log,NM283+Peg-3.2log,HCVRNA从基线下降log10,StudyDay,Range=-0.01to-6.29/12drop2log,GishRGetat.PresentedattheEuropeanAssociationfortheStudyoftheliveParis,France.April13-17,2005,Abstract91,PEGIFN+NM283治疗PEG-IFN/RBV无应答者,4周后平均HCVRNA减少量(lgIU/mL),Resultsfor97patientswhohavereachedweek4*治疗时间达到4周的97名患者治疗结果,ZeuzemF,etal.AASLD2005.Abstracts94,234.,蛋白酶抑制剂SCH503034单药治疗,随机双盲试验HCV-positivepatientswhofailedPEGIFN,N=61随机分组:100mgBID400mgBID200mgBID400mgTIDPlaceboHCV下降呈剂量依赖性平均最大下降组为400mgTID下降2.06log10(范围,1.1-2.7log10),ZeuzemF,etal.AASLD2005.Abstracts94,201.,SCH503034:15天剂量范围研究,10,100,1000,基因1型PEG-IFN-a无应答者，病毒载量下降与SCH503034浓度相前,SCH503034TroughConcentration(ng/ml）SCH503034谷浓度（ng/ml）,Log10ReductioninHCVRNA,ZeuzemF,etal.AASLD2005.Abstracts94,233.,蛋白酶抑制剂SCH503034+PEGIFN-2b,多中心,开放试验,PEGIFN治疗失败,N=613周清洗期后，随机进入三组:SCH503034200mgor400mgTID，治疗7天PEGIFN-2b1.5g/kgQW，治疗14天联合治疗14天,ZeuzemF,etal.AASLD2005.Abstracts94,201.,HCVRNA转阴:400mg联合组:4/10PEGIFN-2b单药组:0/22平均HCVRNA最大下降:200mg联合组:2.4log10copies/mL400mg联合组:2.9log10copies/mL,ZeuzemF,etal.AASLD2005.Abstracts94,201.,蛋白酶抑制剂SCH503034+PEGIFN-2b,佩乐能+SCH503034治疗IFN非应答的基因1型丙肝,0,-0.5,-1,-1.5,-2,-2.5,-3,0,5,10,15,-1.1*,-2.4*,-2.9*,4/10HCVRNA(-),PEG-IFNa-2bAlone(n=22)PEG-IFNa-2b+SCH503034200mgTID(n=12)PEG-IFNa-2b+SCH503034400mgTID(n=12),Day（天）,平均HCVRNA改变量（lg)MeanHCVRNAReduction,ZeuzemSetal,Hepatology2005;42(suppl1):A276A.Abstract201,HCV蛋白酶抑制剂的作用:肝脏浓度高?,SerumConcentration血清浓度+,LiverConcentration肝脏浓度+,蛋白酶抑制：双重抑制HCV病毒？,Directviralinhibitionviaactiononprotease直接抑制病毒蛋白酶,Releaseofendogenousmechanismofinnateimmunity释放内源性先天免疫,蛋白酶抑制剂高效是否由于下游效应?,HCV蛋白酶抑制剂抑制丙肝蛋白的加工,减少下游蛋白的产生,抑制HCVRNA复制.,HCV蛋白酶抑制干扰素的信号传导,HCVNS3/4A蛋白酶阻断RIG和TLR3的信号传导，从而阻断IRF-3的激活,减弱宿主对感染的免疫反应,(-),HCV蛋白酶阻断干扰素的信号传导,抑制天然免疫.蛋白酶抑制剂解除HCV蛋白酶的抑制作用,恢复免疫应答.,丙肝的未来治疗方向,ViralEnzymeInhibitor蛋白酶抑制物,RBVorProdrug利巴韦林/类似物,ImmuneModulator免疫调节剂,PEGIFNasaplatformforfuturecombinationPEG干扰素是未来联合治疗的平台,丙型肝炎中医药治疗,辨证施治固定复方,曙光医院采用K-means聚类分析方法，收集491例慢性丙肝患者的临床资料，初步制定了辨证分型标准（分为五型）。,湿热蕴结证,主证：1小便黄；2苔黄腻次证：1黄疸；2脘痞腹胀；3恶心或呕吐；4口干口辨证要求：具备主证1、2，即属本证；具备主证中任一项及次证中任两项，即属本证。以甘露消毒丹或茵陈五苓散或龙胆泻肝汤加减,肝郁脾虚证,主证：1肝区胀或胀痛；2乏力；3便溏；次证：1脘痞腹胀；2纳差；3舌淡；辨证要求：在排除湿热中阻证的基础上具备主证1、2及次证中任一项，即属本证；具备主证1、3及次证中任一项，即属本证。栀柴逍遥散或柴胡疏肝散合四君子汤加减,肝肾亏虚证,主证：1腰膝酸软；2右胁隐痛；3头晕耳鸣；次证：1舌红少津；2午后潮热或盗汗；3少寐多梦或失眠；辨证要求：具备主证（1）（2），即属本证；具备主证（2）（3），即属本证；具备主证中任一项及次证中任两项，即属本证。以肾气丸合理中汤或右归丸加减,气滞血瘀证,主证：1肝区刺痛；2舌暗红；次证：1蜘蛛痣；2苔薄白；3肝掌；4面色晦暗；辨证要求：具备主证（1）（2），即属本证；具备主证中任一项及次证中任二项，即属本证。以血府逐瘀汤或隔下逐瘀汤加减,正虚邪留证,主证：1乏力；2苔薄白；次证：1纳差；2大便不调；3寐差；4头晕；辨证要求：在排除以上四种证型的基础上具备主证（1）（2），即属本证；具备次证中任一项，即属本证。以四君子汤和黄连解毒汤加减,曙光医院应用自制制剂清肝冲剂（猫人参、黄芩、北柴胡、白术、刘寄奴等）治疗慢性丙型肝炎。方法:清肝冲剂治疗127例，干扰素(赛诺金)为对照用药治疗40例，疗程均为6个月，随访12个月；部分病例进行了HCV-RNA定量。,结果：清肝冲剂治疗后绝大部分患者症状消失，症状积分显著下降；治疗半年时肝功能中ALT、AST复常率分别为60和529。一年时随访，ALT、AST复常率达88。血清透明质酸、IV型胶原(CIV)显著下降；清肝冲剂治疗后HCVRNA阴转率为3071；611的患者病毒含量明显下降。结论:清肝冲剂有一定的保肝和抗病毒作用。,慢性丙型肝炎中医证型客观化研究,正虚邪留型,ALT、AST有一定的增高SB无明显升高肝脏炎症活动较轻微正气亏虚、不能御邪、余邪留滞,湿热蕴结型,ALT与AST明显升高，显著高于其它各证型（P0.01）SB升高也较其余各型有显著差异（P0.01）湿邪壅阻中焦、与热互结、正邪纷争较甚,肝郁脾虚型,ALT、AST增高较明显SB无明显升高球蛋白含量显著升高、白球比例也较低提示肝气不疏，肝气犯脾同样也能引起肝脏的损伤,肝肾亏虚型,ALT、AST异常相对较轻SB升高不明显白蛋白指数最高显