中西医结合治疗肺间质纤维化

中西医结合治疗间质性肺疾病,中国中医研究院西苑医院王书臣2005年4月,概述,间质性肺疾病（ILD）代表了一大组由不同原因引起的，侵犯肺泡、肺泡壁、肺泡道、细支气管和微小血管的弥漫性疾病，可发展为弥漫性肺间质纤维化，最终可导致呼吸衰竭。由于病变侵犯了肺泡上皮细胞、肺泡腔实质，故现在有学者认为ILD称之为弥漫性实质性肺疾病（DPLD）更为合适。,概述,间质性肺疾病大约包括200种不同的疾病，其中病因明确者约占1/3，但对临床诊断和治疗影响最大的是原因未明者，以特发性肺间质纤维化（IPF）为最常见，又称为孤立性隐源性致纤维化性肺泡炎（CFA），其次为结缔组织病，如：系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、Wegeners氏肉芽肿等。,近年来，对间质性肺病的研究以特发性肺间质纤维化的认识进展最多，现简要介绍如下。,IPF概念的演变,随着对疾病的不断认识，IPF的概念在过去的几十年经历了从IPF到特发性间质性肺炎（IIP）的变迁。1944年Hamman和Rich描述了4例死于原因不明的弥漫性肺间质纤维化的患者，其病情进展迅速，可于12月死亡，称为HammanRich综合征，这是对该病最早的描述。,IPF不同时期的分类,弥漫性实质性肺疾病(DPLD)的分类（ATS/ERS，2002）,病理机制,目前IPF和博莱霉素致肺纤维化动物模型研究表明，PF发病过程可概括为肺损伤和PF两个阶段。这两个过程同时存在、互相促进，不代表时间上的分隔和疾病本身的发展顺序。,肺组织的炎性损伤,各种损伤因素损伤肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞，启动炎症/免疫反应，继之肺泡巨噬细胞(AM)活化，单核细胞、中性粒细胞等炎症细胞浸润，释放各种细胞因子、前炎症介质等，如：肿瘤坏死因子(TNF-)、白介素1，6，8(IL-1,6,8)、转化生长因子(TGF-)等。这些细胞因子一方面使炎症细胞浸润，AM分化和成熟；另一方面促进细胞因子和炎症递质的进一步分泌和表达，形成复杂的细胞因子网络，引起肺泡炎和肺损伤。,损伤后的修复及PF的形成,TGF、TNF-、血小板源性生长因子（PDGF）和胰岛素样生长因子1（IGF1）等是重要的致纤维化生长因子，能刺激平滑肌细胞、成纤维细胞增殖和胶原合成，促进胶原蛋白、纤维连接蛋白、透明质酸、蛋白聚糖等在细胞外基质中沉积，减少细胞外基质的降解，最终导致正常功能组织被取代和改建。,DPLD的治疗,对于间质性肺病在治疗上首先应尽可能找出并去除致病因素，抑制非特异性炎症（目前仍为糖皮质激素，详细用法参考IPF的治疗）；某些患者病变常可导致小气道阻塞，或合并气道痉挛，临床上可考虑用支气管扩张剂，如氨茶碱、2受体激动剂、肾上腺能受体激动剂；,DPLD的治疗,患者晚期常常有低氧血症，若PaO260mmHg（8KPa），SaO290应给予吸氧，以减轻症状，而且长期氧疗可减慢肺动脉高压、肺源性心脏病的发展；肺间质纤维化终末期常易合并肺部感染、肺源性心脏病、COPD等，最终发展为呼吸衰竭，此时的治疗参照慢性呼吸衰竭的治疗原则。,IPF的诊断标准(2000年ATS/ERS),有外科肺活检资料者：肺组织病理学表现为寻常型间质性肺炎（UIP）特点。除外其它已知病因所致的间质性肺疾病，如药物、环境因素、风湿性疾病等所致的肺纤维化。肺功能异常，表现为限制性通气功能障碍和(或)气体交换障碍。胸片和HRCT可见典型的异常影像。,IPF的诊断标准(2000年ATS/ERS),临床诊断(无外科肺活检资料者)：缺乏肺活检资料原则上不能确诊，但如患者免疫功能正常，且符合以下所有的主要诊断条件和至少3/4的次要诊断条件，可临床诊断。,IPF的诊断标准(2000年ATS/ERS),主要诊断标准：除外某些已知原因的间质性肺病(ILD)，如某些药物的毒性作用、职业环境接触史和风湿性疾病等。异常的肺功能改变：限制性通气功能障碍（VC下降，常伴FEV1/FVC比例正常或升高）和/或气体交换障碍。胸部HRCT表现为双肺网状改变,晚期出现蜂窝肺，可伴有极少量磨玻璃影。经支气管镜肺活检(TBLB)或支气管肺泡灌洗（BAL）无其他疾病的证据。,IPF的诊断标准(2000年ATS/ERS),次要诊断标准：年龄大于50岁。隐匿起病、不能解释的运动后呼吸困难。疾病持续时间3个月。双侧肺底部可闻及吸气性爆裂音（干性或Velcro音）。,IPF的治疗,IPF的主要临床表现为活动后气短、干咳、面色紫暗、口唇紫绀、杵状指等，晚期常导致呼吸衰竭。其发病率约36/10万人，近年来呈上升的趋势，它对人体健康危害严重，致死率高，呼吸困难出现后中期存活介于46年（5年存活率为3050）。,目前现代医学治疗IPF的方法,1糖皮质激素对于诊断明确且无治疗禁忌的初治患者，原则上首选糖皮质激素治疗。推荐治疗方案为：每天口服强的松或强的松龙1.0mg/kg（约为4080mg），持续24个月，通常为3个月，当出现临床客观改善（肺功能、HRCT），可逐渐减量，直至1520mg/天或隔日口服，持续治疗6个月，对有明显治疗效果者，可维持治疗12年。治疗过程中若出现病情复发或恶化应当适当调整剂量或加用细胞毒药物。,目前现代医学治疗IPF的方法,2免疫抑制剂对于对糖皮质激素治疗无反应、激素严重副作用或易感高危因素者，推荐使用以下联合方案：（1）糖皮质激素每天0.5mg/kg(理想体重，以下同)口服4周；然后每天0.25mg/kg，口服8周；继之减量至每天0.125mg/kg或0.25mg/kg隔天1次口服。（2）硫唑嘌呤23mg/kg/d或最大量50岁，（4）中重度活动后呼吸困难，（5）查体发现爆裂音和杵状指，（6）首诊时中重度肺功能丧失，,IIP的预后,IIP在出现以下特征时，提示预后差：（7）首诊时支气管肺泡灌洗液（BALF）细胞学以中性和嗜酸粒细胞增多为主，（8）HRCT呈网状阴影或蜂窝肺改变，（9）病理上有更多的纤维化和成纤维细胞灶，（10）大剂量糖皮质激素治疗3个月无疗效反应，（11）组织病理学呈UIP表现。,IIP的预后,若具备以下特征则提示可能会有良好的治疗反应：（1）年龄较轻（50岁），（2）女性，（3）出现症状时间较短（1年），首诊时肺功能障碍较轻，活动后呼吸困难较轻，（4）首诊时BALF细胞学以淋巴细胞为主，,IIP的预后,若具备以下特征则提示可能会有良好的治疗反应：（5）HRCT呈磨玻璃状和网状密度增加改变，（6）病理显示活跃炎症改变，（7）经最初36个月糖皮质激素治疗后有良好效果和病情稳定等。,中西医结合治疗肺纤维化展望,近十多年来，中西医结合治疗肺纤维化在减轻西药副作用、提高疗效等方面取得了一定的进展，但二者的结合还是处于比较初级的阶段。在病因病机、治病机理、中西药的配合等方面还有大量的临床和实验研究工作需要开展，尤其在肺纤维化发展过程中，按照时间顺序如何有效地组合中西药对各个发展阶段进行针对性治疗以及中西药之间的配合关系亟待深入的研究。,典型病例,朴某某，男，36岁。2000年在韩国通过肺活检确诊为IPF。患者2000年开始口服强的松12片，其后逐渐减量，2001年来我门诊治疗时仍服用强的松6片，走平地也喘，胸痛剧烈，四肢乏力，不能坚持日常活