药品注册研制现场核查要求及问题分析

1,药品注册研制现场（药学）核查要求及问题分析山东省药品审评认证中心2010.8,2,主要内容,一、定义二、我中心负责的核查事项三、药学研究核查要点及判定原则四、常见问题,3,一、定义,药品注册现场核查分为研制现场核查和生产现场检查药品注册研制现场核查：指药品监督管理部门对所受理药品注册申请的研制情况进行实地确证，对原始记录进行审查，确认申报资料真实性、准确性和完整性的过程。药品注册生产现场检查：指药品监督管理部门对所受理药品注册申请批准上市前的样品批量生产过程等进行实地检查，确认其是否与核定的或申报的生产工艺相符合的过程。,4,二、我中心负责的核查事项,1.负责已上市药品改变剂型、改变给药途径注册申请的生产现场检查2.负责仿制药注册申请的研制和生产现场检查3.负责药品生产技术转让、变更处方和生产工艺可能影响产品质量等补充申请的研制和生产现场检查注：上述研制现场核查只限在生产企业内完成的试验，委托研究所做的试验不在我中心核查范围内，具体研究项目以药品注册研制情况申报表为准,5,三、药学研究核查要点及判定原则,法律法规依据：药品管理法药品管理法实施条例（第二十九条）药品注册管理办法（第十六条）药品注册现场核查管理规定等相关法律和规定,6,核查内容：药品注册现场核查管理规定第六条药品注册研制现场核查包括药物临床前研究现场核查、药物临床试验现场核查和申报生产研制现场核查。药物临床前研究现场核查主要是对药学研究、药理毒理研究情况进行现场核查。药学研究主要包括：药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量标准研究、稳定性考察等。,7,药学核查重点：是否进行了申报资料所述的研制或试制工作研制或试制结果与申报资料是否一致，申报资料是否存在真实性问题,8,药学核查要点：1.工艺及处方研究2.样品试制3.质量、稳定性研究及样品检验4.委托研究,9,1.工艺及处方研究,1.1研制人员是否从事过该项研制工作，并与申报资料的记载一致。通过与申报资料签名的研制人员的交流获取信息根据试验记录签名、仪器使用签名等获取信息对于原研制人因各种原因已离开本申报单位的，还请做好交接工作，不能因为原研制人的离开，就可以对研制情况不了解,10,1.工艺及处方研究,1.2工艺及处方研究是否具有与研究项目适应的场所、设备和仪器。药品注册管理办法第二十三条药物研究机构应当具有与试验研究项目相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，并保证所有试验数据和资料的真实性；所用实验动物、试剂和原材料应当符合国家有关规定和要求,11,如申报单位有无相应的实验室设备：处方筛选时需要的设备是否齐全仪器：该品种研制过程中所需仪器是否齐全，是否能对原辅料、样品进行全检仪器和设备的型号和数量是否和药品研制现场申请表中一致,12,通过查看原始记录、仪器设备的使用记录，对于同时进行多品种研制的单位，其设备与检测仪器是否有在同一时间重复使用的情况，人员是否同时出现在多个品种的试验中如仪器很新，核查设备与仪器的购入、调试与研制时间是否有出入,13,1.工艺及处方研究,1.3工艺及处方研究记录是否有筛选、探索等试验过程的具体内容，工艺研究及其确定工艺的试验数据、时间是否与申报资料一致。处方筛选和工艺研究过程的记录：是否齐全保证原始记录的原始性和真实性时间相关性,14,2.样品试制,2.1样品试制现场是否具有与试制该样品相适应的场所、设备，并能满足样品生产的要求，临床试验用样品和申报生产样品的生产条件是否符合药品生产质量管理规范的要求。申报生产所需样品的试制是否在本企业生产车间内进行。根据工艺规程，所需设备是否齐全，批量和设备大小是否对应和申报资料中是否一致样品试制要在符合GMP条件的车间进行,15,2.样品试制,2.2样品试制所需的原辅料、药材和提取物、直接接触药品的包装材料等是否具有合法来源（如供货协议、发票、药品批准证明性文件复印件等）。药品注册管理办法第二十五条单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、进口药品注册证或者医药产品注册证，且必须通过合法的途径获得。研究用原料药不具有药品批准文号、进口药品注册证或者医药产品注册证的，必须经国家食品药品监督管理局批准。附件2规定：申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业的营业执照、药品生产许可证、GMP证书、销售发票、供货协议等复印件现场核查时应能提供供货协议或发票的原件原辅料的标准应为国家正式批准的标准,16,2.样品试制,2.3原辅料、药材和提取物、直接接触药品的包装材料等购入时间或供货时间与样品试制时间是否对应，购入量是否满足样品试制的需求。原料样品试验原料购入量与使用量的关系投入与产出的关系，是否物料平衡发票时间与样品试制时间是否对应,17,2.样品试制,2.4样品试制用的原辅料及直接接触药品的包装材料是否有检验报告检验报告包括生产厂家的检验报告和进厂时的自检报告原辅料能否全检，有无委托项目,18,2.样品试制,2.5样品试制是否具有制备记录或原始批生产记录，样品制备记录项目及其内容应齐全，如试制时间、试制过程及相关关键工艺参数、中间体检验记录等。批生产记录应符合GMP的有关要求建议批生产记录的范本由研制和生产车间的人员共同讨论制订，并与企业已有品种的批生产记录格式一致,19,2.样品试制,批生产记录内容应完整、真实批生产记录应反映生产全过程，且实际生产工艺应与申报工艺一致批生产记录中应体现关键的工艺参数，如：时间、温度、PH等过程中的质量控制如片重、装量差异检验在批生产记录中应能体现物料平衡的计算操作人、复核人签名仪器、设备的使用记录等,20,2.样品试制,2.6样品试制量、剩余量与使用量之间的关系是否一致。样品试制量是否能满足质量研究、样品检验和稳定性考察的要求与药品研制现场申请表中是否一致,21,2.样品试制,2.7尚在进行的长期稳定性研究是否有留样，该样品所用制剂接触药品的包装材料是否与申报资料一致。,22,2.样品试制,2.8申报生产所需样品的原始批生产记录是否与申报工艺对应。生产工艺摸索应在研制过程中，在报生产时工艺应是确定下来的成熟工艺工艺确定了才能保证每批产品质量是一样的,23,3.质量、稳定性研究及样品检验,3.1研究人员是否从事过该项研究工作，并与申报资料的记载一致。试验记录、仪器使用记录签名等人员流动情况和相关试验人员沟通,24,3.质量、稳定性研究及样品检验,3.2质量、稳定性研究及检验现场是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器。稳定性试验：高温、高湿、强光、加速、长期稳定性试验的地点和设备恒温恒湿箱做无菌和内毒素的场所、设备，做热原有无动物房等仪器购买时间与安装时间和试验时间是否对应,25,3.质量、稳定性研究及样品检验,3.3研究期间的仪器设备是否效验合格，是否具有使用记录，记录时间与研究时间是否对应一致，记录内容是否与申报资料一致。仪器效验仪器使用记录时间对应性,26,3.质量、稳定性研究及样品检验,3.4用于质量、稳定性研究的样品批号、研究时间与样品试制时间的关系是否相对应。时间对应性试制数量是否一致,27,3.质量、稳定性研究及样品检验,3.5对照研究所用对照药品是否具有来源证明。3.6所用的对照品/标准品是否具有合法来源、如为工作对照品，是否有完整的标化记录。中检所购货发票，对照品有效期问题工作对照品的制备、标化、赋值时间对应性,28,3.质量、稳定性研究及样品检验,3.7质量研究各项目以及方法学考察内容是否完整，各检验项目中是否记录了所用的原始数据，数据格式是否与所用仪器设备匹配，质量研究各项目（鉴别、检查、含量测定等）是否有试验记录、试验图谱及试验方法学考查内容。,29,3.质量、稳定性研究及样品检验,3.8质量研究及稳定性研究试验图谱是否可溯源，IR、UV、HPLC、GC等具数字信号处理系统打印的图谱是否具有可追溯的关键信息（如带有存盘路径的图谱原始数据文件名和数据采集时间），各图谱的电子版是否保存完好；需目视检查的项目（如薄层色谱、纸色谱、电泳等）是否有照片或数码照相所得的电子文件。,30,3.质量、稳定性研究及样品检验,试验图谱的一般信息试验信息：包括图谱文件名称、采集方法名称、数据采集时间、实验人、报告时间、打印时间等原始信息。图谱部分：包括保留时间、峰面积、峰高、理论塔板数、分离度、面积百分数等信息。,31,几种常用色谱报告格式,32,33,34,35,3.质量、稳定性研究及样品检验,3.9质量研究及稳定性研究原始试验图谱是否真实可信，是否存在篡改图谱信息（如采集时间）、一图多用等现象。真实性问题！,36,3.质量、稳定性研究及样品检验,图谱常见问题关于印发化学药品技术标准等5个药品审评技术标准的通知（国食药监注（2008）271号）的附件5：化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准囊括了几乎所有图谱真实性方面可能出现的问题,37,图谱常见问题,1.一图多用指只进一针，通过改变积分参数、图谱坐标等手段打印多张色谱图，用于不同的试验。没有经过任何修改，完全一样的图谱在不同的测定项目或时间点下出现。如稳定性考察、影响因素试验、工艺研究中间体测定等项目。,38,图谱常见问题,经过细微修改下的图谱图谱外观（如溶剂峰等）各峰的保留时间各峰面积的差异大小,39,图谱常见问题,图谱的试验有真实性问题采集时间与原始记录时间不一致采集时间与仪器使用记录有冲突运行时间与报告时间不合理，比如说试验运行需要3天，但第二天就已经出来报告这种情况大部分发现在稳定性考察期间，在短时间内采集了很多图谱，然后分别用于各时间点，这类图谱一般保留时间和峰形都比较接近，而且图谱上一般不留采集时间核查时重点查看原始电子图谱，与资料逐一进行核对,40,实验时间有真实性问题举例,报告时间早于采样时间多张HPLC图谱运行时间与采样时间衔接有问题,41,42,实验时间有真实性问题举例,HPLC色谱图保留时间与坐标轴标示矛盾，或数据表与图中保留时间不一致。与实际记录时间格式不符如：9/30/200915：25：20AM一张HPLC图谱中采集日期为“Juu05，2008”，而其它图谱上的日期均为Jun,43,44,图谱核查一般方法,1.图谱的分类核查，找保留时间相近的色谱图进行快速核查。2.从图谱本身核查，如色谱上的保留时间与报告表的保留时间，各色谱峰的峰面积与总峰面积是否一致。,45,图谱核查一般方法,3.图谱外观，是否经过其他软件编辑，工作站打出来的图谱的线性、字体等方面。4.如果采用自动进样装置，可核查进样的瓶号和进样体积。,46,图谱核查一般方法,5.同样时间进行的试验，看保留时间是否有很大差异。6.同一时间进行的不同色谱图，其峰面积与峰高比例是否合理。,47,3.质量、稳定性研究及样品检验,3.10稳定性研究过程中各时间点的实验数据是否合乎常规，原始记录数据与申报资料是否一致。含量和有关物质的对应关系原料含量时是否考虑水分问题稳定性结果是否符合常理,48,4.委托研究,其他部门或单位进行的研究、试制、检测等工作，是否有委托证明材料。委托证明材料反映的委托单位、时间、项目及方案等是否与申报资料记载一致。被委托机构出具的报告书或图谱是否为加盖其公章的原件。必要时，可对被委托机构进行现场核查，以确证其研究条件和研究情况。,49,判定原则,通过研制情况及条件经实地确证，以及对研制过程中原始记录进行审查，未发现真实性问题、且与申报资料一致的。不通过发现真实性问题或申报资料不一致的。,50,四、常见问题总结,1.原始记录不原始2.仪器使用记录项目设置太简单3.批生产记录相关工艺参数无记录，和GMP结合不够4.稳定性试验不规范5.图谱的问题6.方法学验证资料不全7.试验室所用试剂放置不规范，配制或标化记录不全8.个别仪器没有效验或已过期,