心绞痛现状与药物治疗

心绞痛治疗的全新选择,河北医科大学第三医院心内科姜志安2009.12.5,心绞痛的危害,对生活质量的影响频繁心绞痛，运动耐量活动受限，丧失劳力,社会负担：占医疗费用相当大比重，绝大多数用于住院及再灌注治疗Heart.2006May;92(5):619624,心绞痛流行病学,美国1）美国有1200万缺血性心脏病，600万有心绞痛，700万人发生过心梗在心梗发作后的五年内50%的病人出现心绞痛欧洲2）4554岁女性的心绞痛患病率为0.1%1%，男性2-5%6574岁女性的患病率猛增至10%15%，男性10-20%中国3）中国心绞痛的患病率约为0.9-1.3%,约1600万，其中约900万接受治疗,1）Harrison2007Edition2）2006ESCguidelineforstableangina3）SocialSurveyResearchInformation，2008,药物治疗ABCD,PCI,CABG,慢性稳定性心绞痛的治疗策略,生活方式调整外加,稳定性心绞痛治疗的两个主要目的,Thegoalsoftreatmentincludereliefofsymptoms,inhibitionorslowingofdiseaseprogression,preventionoffuturecardiaceventssuchasmyocardialinfarction(MI),andimprovedsurvival.,用于改善心绞痛症状的药物,硝酸甘油（用于急救）已经有100多年的历史长效硝酸酯：单硝酸异山梨酯缓释片/胶囊在中国上市时间：1980s阻滞剂：美托洛尔，比索洛尔在中国上市时间：1980s钙离子拮抗剂：硝苯地平，氨氯地平，非洛地平在中国上市时间：1990s,用于改善心绞痛预后的药物,抗血小板药物：阿司匹林(A)所有无用药禁忌者他汀类药物(A)所有冠心病稳定性心绞痛患者，LDL-C2.60mmoVL(100mg/dl)ACEI(A)所有合并DM、HF、左心室收缩功能不全、高血压、MI后左室功能不全的患者受体阻滞剂(A)MI后稳定性心绞痛或患者,中华心血管病杂志.2007;35(3):195-206,抗心绞痛药物的临床使用,8,从临床上，缺乏一种药物能适用所有类型心绞痛，并能兼顾缓解症状和改善预后,目前临床心绞痛药物治疗的困惑,降脂治疗、抗栓、降压治疗药物突飞猛进，但近20年抗心绞痛无新药出现传统的硝酸酯治疗头痛发生率高、耐药性问题困扰临床使用心绞痛治疗中，既能有效控制/缓解症状，又可改善远期预后的药物较少从临床上期待新的治疗药物能有效治疗心绞痛，并能改善预后的药物,全新的心绞痛治疗药物-喜格迈(尼可地尔片),首个上市的钾离子通道开放剂，作用机制独特既能有效控制心绞痛症状，又能改善预后,11,尼可地尔分子式,烟酰胺,尼可地尔,ISDN,ISMN,12,AmJCardiol.1989;63:18-24,具有独特双重机制的K通道开放剂,尼可地尔首个上市的钾离子通道开放剂,Nitrates-likeeffects类硝酸酯作用,KATPchannelopenerATP敏感的钾离子通道开放剂,VMSC,尼可地尔,尼可地尔的抗心绞痛作用机制,13,激活Ca2+泵，钙离子外流降低收缩蛋白对Ca2+的敏感性,Ca2+通道关闭，Ca2+内流,尼可地尔对冠状血管作用部位,14,前,后,后,后,前,前,尼可地尔（200g/kg）,NTG（20g/kg）,NTG（20g/kg）,NTG（20g/kg）,尼可地尔（200g/kg）,尼可地尔（200g/kg）,*,*,*,*,ID100（m）,100ID200（m）,200ID（m）,*p0.05,*p0.01,关口展代等.脉管学,1988;28:811,毛细血管,阻力血管,大血管,类硝酸酯作用（扩张小冠脉）,KATP通道作用（扩张阻力血管ID100um）,尼可地尔对冠脉的作用,尼可地尔对冠脉直径和血流的作用,NakaeIetalCardiovascDrugsTher,1994;8:137,16,17,尼可地尔对冠脉血流的影响,硝酸甘油（NTG）连续滴注(25ug/min),NTG0.3mgiv,尼可地尔6mgiv,间隔1min,对照,对照,15min,取样,方案设计,OkamuraAetal.J.Am.Coll.Cardiol.,2001;37:719.,间隔1min,18,尼可地尔对冠脉血流的影响,正常冠脉组（n=6）,冠脉狭窄组(n=6),-20,-40,0,20,40,60,80,100,尼可地尔54.6%,硝酸甘油19.7%,%CBF变化,%CBF变化,硝酸甘油减少冠脉血流，而尼可地尔增加冠脉血流,尼可地尔89.6%,硝酸甘油21.2%,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*P0.01vs硝酸甘油,OkamuraAetal.J.Am.Coll.Cardiol.,2001;37:719.,尼可地尔作用机制小结,尼可地尔通过类硝酸酯作用扩张大冠状动脉尼可地尔通过ATP依赖的钾离子通道开放作用来舒张冠状阻力血管，增加冠脉血流量，这一点与硝酸酯不同,20,尼可地尔抗心绞痛的有效性,21,尼可地尔的有效性,适合各种类型心绞痛，总有效率达71.8%(n=8349),PharmaMedica2003;Vol21,163-168,22,与ISDM相比,研究对象:60例稳定性心绞痛患者研究设计：随机，开放，平行对照方法:尼可地尔5-10mg,tid二硝酸异山梨醇酯(ISDM)10-20mg,tid,Mimuraetal.JpnPharmacolTher(1985),1周,2周,3周,4周,用药前,：尼可地尔,：ISDM,心绞痛发作次数/周,*:p0.01,p0.05,23,与ISMN的比较,尼可地尔(5mg,tid,n=115),ISMN(20mg,bid,n=117),0,每周心绞痛发作次数减少50%的患者比例,%,WenlingZhu;CircJ2007;71:826-833,研究对象:中国临床试验232例稳定性心绞痛患者研究设计：随机，双盲，多中心，活性对照方法:尼可地尔5mg,tid单异山梨醇酯(ISMN)20mg,bid,24,与受体阻滞剂比较,研究对象:80例心绞痛患者研究设计:随机、双盲、平行对照服药方法:尼可地尔5-15mg,tid普萘洛尔10-30mg,tid,Muraoetal,ClinPharmacol(1982),发作次数/Z周,发作次数的改变%,*:p0.05,*,*,*:p0.1mV研究设计：单盲，动态心电图监测研究方法:尼可地尔5mg,qid,Kishidaetal,ClinPharmacolTher(1987),平均值标准误,27,对运动耐力的影响-日本,研究对象:10例稳定性劳力性心绞痛且伴随显著冠脉狭窄患者研究设计：开放研究方法:尼可地尔：5mg,tid10天,Hiasaetal,TokushimaJExpMed(1989),尼可地尔在不稳定性心绞痛患者中的疗效,研究目的评价不稳定性心绞痛患者中尼可地尔的抗缺血和抗心律失常作研究设计多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照研究188例不稳定性心绞痛患者，包括用于心律不齐和短暂性心肌缺血分析的队列在标准药物治疗的基础上，口服尼可地尔20mg，一天两次或匹配的安慰剂至少48小时研究终点无症状或疼痛的短暂心肌缺血的发作例数心律不齐(特别关注室性心动过速和室上性心动过速)的发作例数,28,PatelDJetal.EurHeartJ,1999;20:51,基线时的伴随治疗，组间无差异,%,尼可地尔,安慰剂,29,PatelDJetal.EurHeartJ,1999;20:51,短暂性心肌缺血,尼可地尔,n=89,安慰剂,n=99,p=0.0028,发作次数,尼可地尔有效减少短暂性心肌缺血发作,PatelDJetal.EurHeartJ,1999;20:51,室性心动过速,室上性心动过速,p0.001,p=0.0017,Pateletal,1999,发作次数,尼可地尔有效减少室性和室上性心动过速,PatelDJetal.EurHeartJ,1999;20:51,32,有效性小结,适合各类心绞痛患者，总有效率达72.2%有效减少稳定性心绞痛症状的发作，疗效至少与硝酸酯类、受体阻滞剂、钙拮抗剂相当有效提高稳定性心绞痛患者的运动耐力有效减少变异性心绞痛的发作有效控制不稳定性心绞痛（减少室性和室上性心动过速）,33,尼可地尔临床应用的安全性,34,总体不良反应发生率低，头痛仅为3.6%,34,喜格迈说明书,35,头痛主要以轻中度为主,PharmaMedica,2003;21:163,从治疗到出现头痛的天数,36,（例）,野木真一等.PharmaMedica,2003;21:163,持续使用与停药的头痛消失率相当,37,野木真一等.PharmaMedica,2003;21:163,38,尼可地尔无耐药,AmHeartJ.1994;127(4Pt1):866-873,PCWP:肺毛细血管楔压,尼可地尔无耐药，24小时持续有效,尼可地尔与硝酸酯无交叉耐药,ClinPharmacolTher1994;56(6)672-679,在12名健康志愿者中，测定第0天和第7天注射硝酸甘油对收缩压的影响，来评估持续使用尼可地尔或硝酸甘油贴片对硝酸甘油的耐药性,40,尼可地尔对血压影响小,0周,2周,4周,mmHg,*,*,*,*,*/*：与基线相比，均无显著差异,Clin60(2):271281,收缩压,舒张压,24例心绞痛患者，尼可地尔(5mg,tid),41,尼可地尔对心率无影响,基线,治疗