化疗所致恶心呕吐(CINV)的防治进展及规范

化疗所致恶心呕吐的防治进展,2004年意大利佩鲁贾会议达成共识,确立4个致吐风险等级先后被MASCC/NCCN/ASCO所采用,3,急性恶心/呕吐迟发性恶心/呕吐预期性恶心/呕吐突破性恶心/呕吐难治性恶心/呕吐,化疗所致恶心/呕吐的分类,NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.2009:Antiemesis.NCCN,2009.,预期性呕吐Anticipatory,急性呕吐Acute,迟发性呕吐Delayed,具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天,CINV类型,化疗,24小时,突破性呕吐,难治性呕吐,解救性止吐,预防性止吐,治疗失败,治疗失败,化疗诱发呕吐可能机制,化疗,大脑皮层,延髓,小肠,化学诱导区呕吐中枢,神经冲动传入至化学诱导区和呕吐中枢,细胞破坏,释放神经递质,激活迷走神经和内脏神经,NavariRM.ExpertOpiniononPharmacotherapy.2009;10(4):629-644.,参与呕吐的神经递质,NavariRM.ExpertOpiniononPharmacotherapy.2009;10(4):629-644.,止吐药物的机理和分类,止吐药通过阻断介导呕吐的神经递质而发挥止吐作用，可分为呕吐机制最终的共同途径尚不明确，所以尚没有一种止吐药可以对所有种类化疗呕吐提供全面保护。,NavariRM.ExpertOpiniononPharmacotherapy.2009;10(4):629-644.NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.2006:Antiemesis.NCCN,2006.,第一代,止吐药根据作用部位的分类,TortoricePV,etal.Pharmacotherapy.1990;10:129-145.NavariRM.JSupportOncol.2003;1:89-103.,大脑皮质层：大麻苯二氮类药物,化学感受区：吩噻嗪类丁酰苯类胃复安5-HT3受体拮抗剂,呕吐中心：抗组胺类抗胆碱类,内脏传入系统：胃复安（高剂量）5-HT3受体拮抗剂,CINV治疗策略的发展,肿瘤患者止吐原则,目的是预防恶心呕吐的发生具有高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续4天中度致吐则持续3天需要采取措施使患者度过整个危险期给与止吐关注口服和静脉给予止吐药效果一样考虑止吐药的毒性止吐药物的选择取决于抗肿瘤治疗的催吐潜能以及患者本身的因素肿瘤患者还存在其他潜在的催吐原因,CINV处理步骤,评估化疗方案致吐风险评估患者个体因素评估病史评估预防方案选择解救措施,肿瘤病人可能导致呕吐的其他因素,部分或完全性肠梗阻前庭功能障碍脑转移电解质紊乱:高钙血症,高血糖症,低钠血症尿毒症其他伴随治疗，如阿片类化疗药物（如长春新碱）导致胃肌轻瘫精神生理学的因素，如焦虑,高致吐化疗止吐治疗,化疗前给药阿瑞匹坦125mgPOday1或fosaprepitant115mgIVday1,80mgPOdailydays2-3和地塞米松12mgPOorIVdays14和5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼16-24mgPOor8-12mg(最大32mg)IVday1或格拉司琼2mgPOor1mgPObid或0.01mg/kg(最大1mg)IVday1或透皮剂包含34.3mg在首次化疗前使用格拉司琼24-48h或多拉司琼100mgPO或1.8mg/kgIV或100mgIVday1或帕洛诺司琼0.5mgPO或0.25mgIVday1和劳拉西泮0.5-2mgPOorIV或舌下每4或6hprndays14H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂,a预防顺铂(50mg/m2)引起的呕吐为1级证据，其他均为2A级证据。,高度a,联合用药1级推荐,见解救性治疗,高致吐性化疗的急性呕吐预防：当天化疗前，给予3药联合方案一种5-HT3受体拮抗剂帕洛诺司琼地塞米松阿瑞吡坦（或福沙吡坦）高致吐性化疗的延迟性呕吐预防：化疗结束，继续给予阿瑞吡坦第2-3天，同时地塞米松第2-4天,高致吐性化疗的呕吐预防方案,NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.2009:Antiemesis.NCCN,2009.,中致吐化疗止吐治疗,g预防卡铂300mg/m2、环磷酰胺60-1000mg/m2、阿霉素50mg/m2引起的呕吐为1级证据。,中致吐性化疗的呕吐预防方案,中致吐性化疗的急性呕吐预防：当天化疗前给予一种5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松。对于接受其他更强中致吐化疗药（如卡铂、顺铂、阿霉素、表阿霉素、异环磷酰胺、伊立替康、甲氨喋啶）的选择性患者，添加阿瑞吡坦。中致吐性化疗的迟发性呕吐预防：化疗结束后给予5-HT3受体拮抗剂、或地塞米松、或阿瑞吡坦。化疗结束后是否继续止吐治疗取决于化疗前应用的止吐药。例如：帕洛诺司琼只在第1天应用；阿瑞吡坦若在第1天应用，则需要在第2，3天继续应用。,NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.2009:Antiemesis.NCCN,2009.,轻度/轻微致吐化疗止吐治疗,化疗前给药化疗期间每日剂量地塞米松12mgPOorIVdaily或丙氯拉嗪10mgPOorIV每4或6h或胃复安10-40mgPOorIV每4或6h或劳拉西泮0.5-2mgPOorIV每4或6hprnH2受体阻滞剂或质子泵抑制剂,轻度,见解救性治疗,突破性恶心/呕吐的管理原则,预防比治疗更重要。总的治疗原则：添加一个其他种类的止吐药。一般经静脉、肌注或经肛门给药，口服不适合。多种止吐药同时应用时，可能需要更换方案或给药途径。确保补充适当水分及体液，监测并及时纠正可能的电解质异常。下一周期化疗前应进行再评估，注意可能引起呕吐的非化疗因素：脑转移电解质失衡肠道肿瘤浸润或其他胃肠道异常其他并发症下一周期化疗前，应重新调整止吐方案。患者出现消化不良症状，考虑抗酸治疗（H2受体阻断药或质子泵抑制剂）,NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.2009:Antiemesis.NCCN,2009.,解救性治疗,解救性治疗的总原则是必要时增加不同类型的止吐药丙氯拉嗪25mg纳肛每12hor10mgPOorIV每4或6h或胃复安10-40mgPOorIV每4或6h或劳拉西泮0.5-2mgPO每4或6h或昂丹司琼16mgPOor8mgIVdaily或格拉司琼1-2mgPOdailyor1mgPObidor0.01mg/kg(最大1mg)IVor透皮剂含34.3mg格拉司琼或多拉司琼100mgPOdailyor1.8mg/kgIVor100mgIV或氟哌啶醇1-2mgPO每4-6hprn或屈大麻酚5-10mgPO每3或6h或大麻隆1-2mgPObid或地塞米松12mgPOorIVdaily或奥氮平2.5-5mgPObid(2B推荐)或异丙嗪12.5-25mgPOorIV每4h,有恶心呕吐,无恶心呕吐止吐方案不变,治疗效果,后续周期,恶心呕吐已控,恶心和/或呕吐未控,有计划地继续按原方案进行解救性治疗，而不是必要时给药,升高止吐治疗的级别,预期性恶心呕吐的防治,预防：在每周期抗肿瘤治疗中使用最佳止吐治疗方案行为疗法：放松和系统脱敏法催眠和诱导联想音乐疗法等针灸/穴位按压阿普唑仑0.5-2mgPOtid，治疗前晚劳拉西泮0.5-2mgPO，治疗前晚和当日早晨参见预防化疗引起的恶心呕吐的初步治疗和解救性治疗,预期性恶心呕吐,连续多天化疗的管理原则,连续多日化疗期间，急性和迟发性呕吐有可能重叠发生，故在制定每日止吐方案较为困难。中高致吐性化疗，5-HT3受体拮抗剂应该每天化疗开始前给药。中、高致吐性化疗，应该给予地塞米松每日一次，并在化疗结束后持续应用2-3天，以预防可能的迟发性恶心/呕吐。阿瑞吡坦可以用于高致吐性药物的多日化疗，以预防延迟性恶心/呕吐。阿瑞吡坦应该在化疗前1小时给药，需同时给予5-HT3受体拮抗剂与地塞米松。,NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.2009:Antiemesis.NCCN,2009.,5-HT3受体拮抗剂的作用机制,NavariRM.ExpertOpiniononPharmacotherapy.2009;10(4):629-644.,临床常用的5-HT3受体拮抗剂,第一代5-HT3受体拮抗剂:昂丹司琼格拉司琼托烷司琼多拉司琼第二代5-HT3受体拮抗剂:帕洛诺司琼,第2代5-HT3R拮抗剂帕洛诺司琼,与5HT相似的吲哚环,融合的三环结构,RojasC,AnesthAnalg,2008;107:469478.,帕洛诺司琼的优势,半衰期长与5-HT3受体的亲和力强通过额外结合变构位点，导致对5-HT3受体的持续抑制造成5-HT3受体内陷从而丧失功能阻断P物质的作用,第一代VS第二代5-HT3受体拮抗剂,5-HT3RA的疗效-第一代与第二代比较,呕吐全程控制,急性呕吐,延迟性呕吐,恶心程度,Meta分析:8RCT,3592ps,ZHOULIKUNetal.TheOncologist2011;16:207216,帕洛诺司琼,一代5-HT3RA,急性期CINV,帕洛诺司琼,一代5-HT3RA,延迟期CINV,ZHOULIKUNetal.TheOncologist2011;16:207216,NK1（P物质）受体拮抗剂,P物质：P物质存在于中枢神经系统的孤束核和极后区里P物质还存在于胃肠道内的神经元里，少部分与5-HT共同存在于嗜铬细胞P物质参与了致吐过程。P物质通过NK1受体发挥作用NK1（P物质）受体拮抗剂：阻断P物质的结合位点与5-HT3受体拮抗剂和地塞米松联合增加对高致吐性化疗药物引起的急性和迟发性呕吐的疗效常用药物包括阿瑞吡坦，福沙吡坦，卡索匹坦,NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.2009:Antiemesis.NCCN,2009.NavariRM.ExpertOpiniononPharmacotherapy.2009;10(4):629-644.,阿瑞吡坦：III期临床,在标准治疗（5-HT3RA+糖皮质激素）的基础上加入aprepitant能明显降低急性和延迟性呕吐,NCCN推荐：NK1受体拮抗剂剂量,NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.2009:Antiemesis.NCCN,2009.,皮质类固醇激素,止吐机理不明地塞米松最常用NCCN止吐指南：5-HT3受体拮抗剂基础上添加地塞米松能够显著增加止吐疗效。MASCC止吐指南：对于中高致吐性化疗，总是在化疗前同时给予地塞米松和5-HT3受体拮抗剂预防化疗所致急性呕吐，足量地塞米松+5-HT3受体拮抗剂预防顺铂所致急性呕吐：地塞米松20mgIV+昂丹司琼8mgIV副作用:体液潴留,情绪改变,失眠,胃溃疡,血糖升高,NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.2009:Antiemesis.NCCN,2009.MultinationalAssociationofSupportiveCareinCancer.AntimeticGuidelines.PerugiaInternationalCancerConferenceVII.March2008.ItalianGroupforAntiemeticResearch.JClinOncol2004;22:725-730.,*地塞米松与阿瑞吡坦联用剂量12mg，是目前唯一经多项大型临床随机试验测试过的剂量。,MultinationalAssociationofSupportiveCareinCancer.AntimeticGuidelines.PerugiaInternationalCancerConferenceVII.March2008.,地塞米松剂量用法