《医学细胞学》课件.ppt

03基因突变是诱发基因突变的因素，根据基因突变的原因可分为自发突变和诱发突变。在自然条件下，未经人工治疗而发生的突变是自发突变。人工处理引起的突变是诱发突变。能够诱导基因突变的各种内部和外部环境因素统称为诱变剂。物理因素，紫外线照射可使邻近嘧啶碱基的DNA序列结合成嘧啶二聚体，最常见的是胸腺嘧啶二聚体(TT)。在复制或转录过程中，碱基配对有一个错误，导致新合成的脱氧核糖核酸或核糖核酸链发生碱基变化。电离辐射射线直接击中DNA链，DNA分子吸收能量，导致DNA链和染色体断裂，片段重新排列，造成染色体结构扭曲。紫外线诱导的胸腺嘧啶二聚体，化学因子，羟胺(HA)可以改变胞嘧啶(C)的化学组成，而不是与鸟嘌呤(G)正常配对，它是腺嘌呤(A)的补充。经过两次复制后，碳-碳碱基对转化为一个碳-碳碱基对。羟胺会引起脱氧核糖核酸碱基对的变化。亚硝酸或含亚硝基的化合物能使碱脱氨基(-NH2)，引起结构变化，从而引起碱错配。亚硝酸引起的核酸碱基对的变化表明，甲氨基化后可以转变为次黄嘌呤。在DNA复制后，T-AC-G的转换可以形成。烷化剂具有很高的诱变活性。烷化剂(CH3-、C2H5-等。)可以被引入多核苷酸链上的任何位置。烷基化的核苷酸会产生不正确的配对并导致突变。烷化剂引起碱基对和碱基类似物的变化。一些碱基类似物可以取代碱基并插入DNA分子引起突变。由5-BU 5-BU引起的碱基对的变化可以与腺嘌呤(A)和鸟嘌呤(G)配对。如果5-BU在替换T后保持与A配对，效果不明显。如果与G配对，原始的A-T配对可以在一次复制后转换成G-C配对。具有平坦分子构型的芳香化合物，如芳香化合物吖啶和焦宁，可以嵌入到DNA的核苷酸序列中，导致碱基插入或缺失的代码移位突变。基因突变的一般特征是，同一基因座的多向基因可以独立地经历许多不同的突变而形成多个等位基因。可逆突变方向可以是正向突变或反向突变。有害的突变会导致许多人类疾病的罕见发生。自然状态下的突变频率非常低，随机且可重复。基因突变的分子机制一般分为两类静态突变和动态突变。静态突变是一种基因突变，在特定条件下，每一代生物都以相对稳定的频率发生。它可以分为点突变和片段突变。点突变：DNA链中一个或一对碱基的变化。它有两种形式：碱基替换和代码移位突变。碱基替换： DNA链中的碱基相互替换，从而改变了被替换位点的三联体编码含义。嘌呤-嘧啶对被另一个嘌呤-嘧啶对取代。如果密码子受到碱基置换的影响，将会发生诸如同义突变、无义突变、错义突变和终止码突变等遗传效应。如果非密码子区域受到影响，有几种不同的遗传效应：没有明确的遗传效应，影响基因表达调节的调节序列的变化，影响外显子剪接的外显子-内含子连接序列的变化。同义突变碱基被替换后，产生新密码子，但新密码子与旧密码子同义，编码的氨基酸类型保持不变，因此同义突变不产生突变效应。无意义突变(non-sense exchange)碱基置换使编码氨基酸的代码成为终止代码UAA、UAG或UGA。错配突变的碱基替换将编码一个氨基酸的密码子变为编码另一个氨基酸的密码子，从而改变了多肽链的氨基酸类型和序列。终止码突变(termination code exchange)一个DNA分子被突变成编码氨基酸的代码，从而多肽链的合成持续到下一个终止码，形成异常长的多肽链。影响非密码子区域的突变，调节序列突变：改变蛋白质合成的速率或效率，从而影响这些蛋白质的功能并引起疾病。内含子和外显子编辑位点的突变：GT-AG中的任何碱基被替换，导致编辑和加工异常，并且不能形成正确的信使核糖核酸分子。移框突变，除了碱基置换，另一种点突变形式是移框突变。由于基因组DNA链中一个或几个碱基对的插入或缺失，插入或缺失点以下的三联体编码的组合被改变，并且由三联体编码的氨基酸的类型和序列被进一步改变。插入和/或删除碱基对的数量和方式是不同的，并且对随后密码组合的改变的影响程度是不同的。由代码移位突变引起的最小变化是DNA链上一个遗传代码的增加或减少，从而在合成的多肽链上产生或多或少的一个氨基酸。如果编码组合发生大范围的变化，整个多肽链的氨基酸类型和序列也会发生变化。因此，移码突变的后果通常很严重，通常导致活性丧失或不能合成一条或多条多肽链，从而严重影响细胞或生物体的正常生活活动。片段突变是指DNA链中一些小片段的碱基序列的缺失、重复或重排。DNA损伤修复，生物体中有多种DNA修复系统。当脱氧核糖核酸被破坏时，这些修复系统可以在一定条件下部分纠正脱氧核糖核酸分子的破坏，从而大大减少突变造成的有害影响，并保持遗传物质的稳定性。光激活修复(光激活修复)细胞存在于光激活酶中。在可见光的照射下，光反应酶被激活，使嘧啶二聚体能够被识别并与嘧啶二聚体结合形成酶-DNA复合物，然后利用可见光提供的能量将二聚体解开，然后光反应酶从复合物中释放出来，完成修复过程，称为光反应修复。光反应修复的过程，切除修复(也称为暗修复)。光在这个修复过程中没有作用。切除修复发生在复制之前，需要其他酶的参与。核酸内切酶首先切割嘧啶二聚体附近的单链DNA，然后根据碱基互补的原理，用另一条正常链作为模板补充待切割部分的碱基序列，最后用核酸内切酶切割含有嘧啶二聚体的片段，并用连接酶将断裂处与新合成的DNA片段连接起来。含有嘧啶二聚体或其他结构损伤的DNA仍然可以通过重组修复来复制。当脱氧核糖核酸复制到受损部位时，相应于受损部位的脱氧核糖核酸亚链就会出现缺口。复制完成后，完整的亲本链与带有缺口的子链重组，使缺口转移到亲本链上，亲本链上的缺口通过DNA聚合酶合成互补片段，然后通过连接酶完全连接，使复制的DNA分子结构恢复正常。这一过程发生在复制之后。重组修复过程，电离辐射引起的DNA损伤修复，超快速修复：修复速度极快，在适当的条件下，修复可以在2分钟左右完成。快速修复：超快速修复留下的断裂单链90%可以在x光照射后几分