临本：第2章药物代谢动力学.ppt

第二章药物代谢动力学,内容提要,第一节药物分子的跨膜转运滤过简单扩散载体转运第二节药物的体内过程吸收分布代谢排泄第三节房室模型第四节药物消除动力学一级消除动力学零级消除动力学第五节体内药物的药量-时间关系一次给药的药-时曲线下面积多次给药的稳态血浆浓度第六节药物代谢动力学重要参数半衰期清除率表观分布容积生物利用度第七节药物剂量的设计和优化维持量负荷量,教学基本要求,掌握：膜两侧pH对药物跨膜转运的影响及其有关运算；掌握首过消除、生物利用度、表观分布容积的药理学意义和计算公式；掌握肝药酶的特性、肝药酶诱导剂、肝药酶抑制剂及其对药物作用的影响；掌握肾小管重吸收和肝肠循环的药理学意义及两者对药物作用的影响；掌握药物消除及消除速率的基本概念，熟悉典型的量效曲线、房室模型、多次定时定量重复给药的动力学及其计算；掌握药物的消除速率常数（K）、半衰期（t1/2）、消除率（Cl）、稳态血浓(Css)等的药理学意义及其表达公式。,熟悉：药物的吸收、分布的概念及其影响因素；熟悉一级动力学消除及零级动力学消除和应用。了解：药物跨膜转运的主要形式和特点；了解药物体内生物转化（代谢）的概念及主要方式；了解药物排泄的概念和排泄的主要途径。,第二章药物代谢动力学,药物代谢动力学（Pharmacokinetics），是研究机体对药物处置过程的一门科学。包括：1.药物的体内过程，即吸收、分布、代谢和排泄四个基本过程；2.药物在体内随时间变化的速率过程。为制定给药方案提供合适剂量和间隔时间，以达到有效的治疗浓度。,第一节药物分子的跨膜转运（transport）,指药物在体内通过各种生物膜的运动过程，亦称药物的跨膜转运。,药物在体内转运的方式,简单扩散,滤过,载体转运主动转运易化扩散,肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道48（=1010m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量100者即不能通过,水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响。,（1）、滤过（Filtration）,1.被动转运（passivetransport）,（2）、简单扩散(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特点：转运速度与脂溶度（lipidsolubility）成正比顺浓度差，不耗能。转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度(pKa)有关,酸性药(Acidicdrug):HAH+A碱性药(Basicdrug):BH+H+B(分子型),离子障（iontrapping）分子型极性低，亲脂，可通过膜；离子型相反,弱酸、弱碱性药物的解离,弱酸性药物弱碱性药物HAH+A-BH+H+B10pH-pKa=10pKa-pH=当pH=pKa时，HA=A+；当pH=pKa时，B=BH+,非离子型,BH+,B,离子型,非离子型,例：弱酸性药物,10pH-pKa=离子型/非离子型（定量说明）pH-pKa离子型%-30.1例：胃液pH1.5,-21阿斯匹林pKa3.5-110离子型1%050（非离子型99%）190299399.9,药物的跨膜转运,2.主动转运（activetransport）,药物借助于载体，从浓度低的一侧向浓度高一侧逆浓差转运，同时需消耗能量。,特点：需载体，载体对药物有选择性需耗能有饱和现象（受载体转运能力的限制）有竞争性抑制现象,药物转运的方式浓度方向载体耗能饱和性竞争性抑制被动转运高低-主动转运低高+多数药物以简单扩散方式通过细胞膜；分子量小、脂溶性高、极性小的药物易透过细胞膜。,第二节药物的体内过程,一、吸收（absorption）,药物自给药部位转运进入血液循环的过程。,标志：C（mg/100ml）影响因素：理化性质，剂型，给药量和给药途径腹腔注射吸入直肠肌肉注射皮下注射口服皮肤,1、胃肠道给药口服（peros,p.o.）,吸收部位：胃肠道,胃肠道各部位的吸收面大小(m2)口腔0.5-l.0直肠0.02胃0.1-0.2小肠100大肠0.04-0.07,胃肠道给药,影响因素：1）药物本身性质：溶解释放速率、剂型2）胃肠道功能状态：pH值、吸收面积、胃肠分泌和蠕动、局部血流和饮食，等,3）首关消除（firstpasselimination）：有些药物在进入体循环之前首先在胃肠道、肠黏膜细胞和肝脏被灭活代谢一部分，导致进入体循环的实际药量减少。,首关消除（首过消除，首过效应）口服有些药物时，经肝及肠壁转化，进入体循环药量减少（如硝酸甘油）,胃肠道给药特点：,方便有效吸收较慢，欠完全，不适用于在胃肠道破坏、对胃刺激性大的、首关消除多的药物，也不适用于昏迷及婴幼儿不能口服的病人。,2、呼吸道吸入给药(Inhalation)气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速。因为：肺泡表面积100-200m2血流量大(肺毛细血管面积80m2),3、局部用药(Transdermal)皮肤、眼、鼻、咽喉、阴道、直肠硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。,4、舌下给药(Transdermal)可避免口服后被肝代谢,5、注射给药(Transdermal)静脉、肌内、皮下,二、分布（distribution）,药物吸收后从血液循环经过一系列生物膜的转运到达机体各部位和组织的过程。基本规律：不均匀，动态平衡,1.与血浆蛋白的结合：酸性药物多与白蛋白结合；碱性药物多与1酸性糖蛋白结合；少数药物与球蛋白结合。组织D+PDP结合型药物（bounddrug）暂时失去药理活性；血浆蛋白结合率：反映药物与血浆蛋白结合的程度,+,P,D,药物与血浆蛋白的结合的特点及意义,结合型药物的药理活性暂时消失，暂时“储存”于血液中；蛋白结合是非特异性的，而血浆蛋白结合点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象；有利于药物继续吸收，影响被动转运；但不影响主动转运过程。,D,D+P,DP,DrugA:1000molecules,99.9%bound,1moleculesfree,100-foldincreaseinfreepharmacologicallyactiveconcentrationatsiteofaction.EffectiveTOXIC,+DrugBwith94%bound,90.0%bound,100moleculesfree,Druginteractionofplasmaproteinbinding,2.影响药物分布的因素：药物与血浆蛋白结合率器官血流量组织细胞结合：亲和力药物再分布（redistribution）药物吸收后首先分布到血流量大的部位，然后再分布到与其亲和力高的组织部位。,影响药物分布的因素：7.4药物的体液的pH及pKaHA体内屏障（barrier）药物在血液与器官组织间转运受到的障碍:血脑屏障胎盘屏障眼屏障,7.0BH+,三、代谢,游离型的药物在体内主要是在肝脏内，经过酶的作用发生化学结构的改变而形成一系列代谢产物的过程。,发生生物转化的器官：主要是肝，其次是肠、肾、肺等组织,药物代谢的过程：相氧化（oxidation）、还原（reduction）、水解（hydrolysis），使药物分子结构中引入或暴露出极性基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)相结合（conjugation），药物分子结构中的极性基团与体内的葡萄糖醛酸、乙酰基、甘氨酸等成分共价结合，生成易溶于水且极性高的代谢物排出体外,代谢的结果,灭活（inactivation）活化（activation）增毒、减毒,I期,II期,药物,无活性,活性或,结合,结合,排泄,原药活性代谢物毒性产物灭活药物有活性链霉素吗啡*非那西汀对乙酰氨基酚羟基化物*地西泮去甲地西泮等*前体可的松氢化可的松*环磷酰胺醛磷酰胺*葡萄糖醛酸结合物,生物转化的酶,专一性酶胆碱酯酶、单胺氧化酶非专一性酶肝细胞微粒体的混合功能氧化酶系统（hepaticmicrosomalmixedfunctionoxidasesystem）细胞色素P-450酶系统,肝药酶的特性,专一性低：活性有限：有竞争性抑制个体差异大：种类多，70余种易受药物的诱导或抑制：,肝药酶诱导作用（酶促）使合用的药浓度，疗效肝药酶抑制作用（酶抑）使合用的药浓度，中毒,酶促和酶抑药物举例,受影响的药物酶促苯巴比妥巴比妥类，氯丙嗪，可的松，双香豆素，洋地黄毒苷，苯妥英钠苯妥英钠可的松，洋地黄毒苷，茶碱，双香豆素酶抑氯霉素苯妥英钠，双香豆素西咪替丁地西泮，华法林，苯妥英钠,四、排泄（excretion）,指药物及其代谢物经机体的排泄器官或分泌器官排出体外的过程。,器官：肾脏、胆囊、肺、肠道、汗腺、唾液腺和乳腺,药物排泄的规律：大多数排泄属于被动转运，少数为主动转运在排泄或分泌器官中药物浓度较高，既有治疗价值，同时也会造成某种程度的不良反应各药的排泄率不同，尤其是这些器官功能不良时均可改变排泄速率,机体排泄药物的主要途径：,1.肾脏,肾小球滤过（glomerularfiltration）,绝大多数游离型药物和代谢物均可经肾小球滤过，进入肾小管内，部分在肾小管可以简单扩散方式被重吸收,影响因素：A.药物的理化性质B.尿液的pH值C.尿量,水杨酸苯丙胺,A、酸性尿时B、碱性尿时,血液,血液,尿液,某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？,?,问题,肾小管的主动分泌（activetubulesecretion）,两类转运系统：有机酸转运系统（弱酸通道）有机碱转运系统（弱碱通道）,特点：遵循主动转运的规律分泌机制相同的两类药合用时，经同一载体转运可发生竞争性抑制,2.胆汁排泄(biliaryexcretion),药物经肝脏转化生成的极性较强的水溶性代谢物由肝细胞主动分泌，转运到胆汁，经胆道排泄。经胆汁排泄的药物具有特殊化学基团、分子量在30005000道尔顿；,胆汁排泄,特点：肝肠循环（hepato-enteralcirculation）：有些药物在肝细胞内与葡萄糖醛酸结合后分泌到胆汁，随后排泄到小肠被水解，游离型药物可经肠粘膜吸收，由门静脉重新进入全身体循环，使药物作用时间明显延长。,Liver,Portalvein,Bileduct,Gut,Fecesexcretion,弱酸、弱碱性药物的跨膜转运特征,助记：“同性相吸，异性相斥”弱酸性药在碱性尿重吸收少，排出多（作为中毒解救措施）弱酸性药物胃内（酸性）易吸收弱碱性药物易从乳汁（酸性）中排出酸性或碱性强药物、季铵盐胃肠难吸收,转运规律的应用举例,第三节房室模型,为反映药物分布状况的假设空间，凡摄取或消除药物速率相似的组织器官均可划为同一房室。,一室模型,二室模型,多数药物吸收后首先分布到血流丰富的组织器官，然后在分布到血流较少的组织器官，故可设想机体是由两个相互贯通的中央室和周边室组成。,药物,吸收消除,中央室,周边室,分布,分布曲线,消除曲线,第四节药物消除动力学,药物的消除（elimination）指药物进入血液循环后进行分布、代谢、和排泄，其血药浓度不断衰减的过程。,药物消除的规律：dC/dt=-kCn,n=1，一级消除动力学（first-orderkinetics）n=0，零级消除动力学（zero-orderkinetics）,一级消除动力学dC/dt=-kClnCt=lnC0-kt当Ct/C0=0.5时，有t1/2=ln0.5/k=0.693/k指血中药物消除速率与血中药物浓度成正比，血药浓度高，单位时间内消除的药量多,当血药浓度降低后，药物消除速率也按比例下降，也称恒比消除。,零级消除动力学dC/dt=-kCt=C0-k当Ct/C0=0.5时，有t1/2=0.5C0/k指血药浓度按恒定消除速度（单位时间消除的药量）进行消除,与血药浓度无关，也称恒量消除。,一级消除动力学的特点,1.体内药物浓度较低，完全在代谢排泄的控制能力之内，此时药物按恒比消除2.时量曲线用普通坐标时为指数曲线，纵坐标用对数时则为直线3.t1/2恒定4.一次用药，通常停药时间达到5个t1/2，药量消除96%以上，可以认为药物已经基本消除,如K=0.5100mg502512.56.253.13,零级消除动力学的特点,1.体内药物浓度较高，超过了代谢排泄的能力范围，机体只能按最大量即恒量消除2.时量曲线用普通坐标时为直线，纵坐标用对数时则为曲线3.t1/2不恒定4.一次用药，药物在体内基本消除的时间随用药量的加大而延长,如t1/2=8h，CL=100mg/8h600mg3.135006.2540012.53002520050100,体内药物的药量-时间关系Timecourseofdrugconcentration,第二章,第五节,一、单次给药,Time(min),Plasmaaspirinconcentration(mg/L),Cmax,Tmax,单次静脉注射,单次口服,hrs,Plasmaconcentration,AUC,Areaundercurve,二、多次给药Constantrepeatedadministrationofdrugs,稳态血药浓度(Steady-stateconcentration)多次给药旨在稳态血药浓度达有效浓度范围:MTCCssMEC,Css-maxMEC,需4-5half-life,药物在体内积蓄和从体内消除时程,87.5%94%97%,药物代谢动力学重要参数ImportantParametersinPharmacokinetics,第二章,第六节,血浆药物浓度消除一半所需时间,一、消除半衰期（Half-life,T1/2）,零级消除动力学:t1/2=0.5C0/k,一级消除动力学:t1/2=0.693/Ke,t1/2,t1/2,t1/2,t1/2,t1/2,Slope(斜率)=-Ke/2.303,时间（h）,时间（h）,血浆药物浓度,血浆药物浓度,单位时间消除药量与浓度成正比半衰期不随浓度而变,单位时间消除药量不变半衰期随浓度而变,意义：反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度药物分类的依据:超短效为t1/21h，短效为14h，中效为48h，长效为824h，超长效为24h确定给药间隔时间预测达到稳态血药浓度的时间：通常恒速经脉滴注或分次恒量给药，经过5个半衰期，消除速度与给药速度相等即达到稳态血药浓度肝肾功能不良者，药物的t1/2将相应延长，此时应依据病人肝肾功能调整用药剂量或给药间隔。,单位时间内机体清除药物的速率。单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能单位：L/h或ml/minCL=CL肾脏CL肝脏CL其它计算公式：CL=D/AUC,二、消除率（Clearance，CL）,体内药物总量和血浆药物浓度之比VdDC,三、表观分布容积（Volumeofdistribution）,设想药物均匀分布于各种组织与体液，且浓度与血液中相同，在这种假设条件下药物分布所需容积。数学概念，并不代表具体的生理空间。给药剂量或体内药物总量与血药物浓度的比例常数,血浆3L,细胞间液12L,细胞内液27L,体液总量、组成和药物Vd的关系,Acidicdrugs,Basicdrugs,Amphotericdrugs,Neutraldrugs,碱性药物因在组织内蓄积而致高Vd值,总体液：42L,推测药物在体内的分布范围Digoxin：0.5mg0.78ng/mlVd=645L主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织计算用药剂量：Vd=D/C,Vd的临床应用意义,药物到达全身血循环内的相对量