早产儿胆汁淤滞综合症的防治

早产儿胆汁淤滞综合症的防治,复旦大学儿科医院新生儿科张蓉,提纲,肝胆发育及新生儿期特点静脉营养相关胆汁淤积综合症病因机理防治,肝胆系统解剖图,产生增加,中枢神经,排泄缺陷,溶血红细胞增多血肿,红细胞破坏,释出Hb,胆红素白蛋白,结合,排泄,未成熟受抑制酶缺乏缺氧,肝脏损害胆道梗阻,郁积,上消化道梗阻,肠肝循环,附着,新生儿高胆红素血症的病理生理,胎儿肝胆系统发育,孕周形态开始发生4w肝小叶形成11w功能胆汁代谢11w胆汁分泌22wLebenthalA,JParenterEnteralNutr.1999,23出生肝重占体重5%,新生儿特点,肝功能异常表现特征纤维增生活跃早期胆汁淤滞：胆汁排除下降结合胆红素升高原因：微胆管膜易破裂胆汁酸分泌未完全发育胆汁酸合成功能不成熟肝酶抑制：肝脏滑面内质网及线粒体酶减少胎儿期通过胎盘母体代偿,胆汁淤积,胆汁淤积胆汁流入十二指肠减少或消失分型肝外型：胆总管或肝内大胆管机械性梗阻肝内型；肝细胞/毛细胆管病变，解剖无梗阻,肝外,肝内,肝外梗阻胆管狭窄或穿孔胆栓综合症总胆管囊肿肝外胆道闭锁胆管外源性压迫,肝内因素肝脏炎症：缺氧，药物，肠道外营养，感染（细菌、病毒）肝内胆道闭锁肝脏占位性损伤遗传和代谢疾病Alagille综合征（动脉、肝脏发育不全）,早产儿静脉营养相关胆汁淤滞,静脉营养相关胆汁淤积早产儿静脉营养相关胆汁淤积PNAC，parenteralnutritionassociatedcholestasis1971年，Peden首次报道,早产儿静脉营养肝胆并发症,胆汁淤积-最为常见，早期可逆肝脏脂肪变性胆泥及胆石形成肝纤维化、肝硬化慢性不可逆肝损害肝功能衰竭,概况,流行病学1000-2000g低出生体重儿15%1000-2000gLBW+肠道外营养大于2周50%LBW+13周以上全肠道外营养90%Merritt,1986,病因,早产缺少经口喂养，长期静脉营养感染相关因素：代谢、环境、炎症、遗传,发病机理,早产胆汁形成、分泌、排泄功能不成熟-肝细胞膜转运器，随胎龄渐成熟胆盐合成、分泌减少硫酸化等解毒能力下降，石胆酸,发病机理,缺乏肠道刺激胃肠道激素水平降低缩胆囊素分泌减少肠动力下降肠道细菌过度生长、细菌移位胆盐池的减少胆汁流动减少,胃肠道激素水平降低,缩胆囊素分泌减少,肠道细菌过度生长、细菌移位,肝脏枯否细胞释放细胞因子使肝细胞及肝胆管受损,石胆酸增加，降低毛细胆管膜Na+K+ATP酶，影响膜通透性,胆盐池的减少，使胆汁的流动减少,禁食,胆汁淤积,发病机理,静脉营养时间静脉摄入过高热卡静脉营养过量及营养成份失衡肝损-苯丙氨酸缺乏必需氨基酸-酪氨酸、半胱氨酸、牛磺酸肉碱和胆碱？脂肪来源热卡过高,静脉营养毒性成份（铜、锰、铝、铬）铜、锰肝脏代谢，有肝毒性植物甾醇类的肝毒性过氧化应激脂质过氧化物脂褐素,脂质过氧化物与TPN肝损相关性,Criticalcare,2002,TBARS=尿硫酸反应代谢物,发病机理,感染G-菌感染肝脏酶异常内毒素增加，抑制肝细胞酶活性TNF释放使肝细胞分泌胆汁减少,病理改变,非特异性炎症改变,实验室检查,血清胆盐升高，如胆汁酸结合胆红素升高（总胆15%），TPN2周内转氨酶、碱性磷酸酶升高，46周内34%患儿除外其它原因胆汁淤积肝活检无特异性,影像学检查,B超同位素肝胆造影,诊断,早产、手术后应用TPN、喂养史宫内感染史发生於胆时间、於胆持续时间程度肝外脏器受累临床：黄疸、肝肿大，少数胆囊水肿可触及,鉴别诊断胆道解剖畸形,发病早白陶土大便肝功能异常影像学检查,鉴别诊断肝炎及宫内感染,感染史胎儿期发育肝损明显多脏器受累血清病毒学检测：TORCH等,鉴别诊断遗传代谢病,多脏器受累家族史特殊症状、体征染色体等检查Alpha1-抗胰蛋白酶缺乏，脑肝肾综合征，染色体异常，囊性纤维性病变，果糖血症，半乳糖血症，糖原累积病IV型，酪氨酸血症，Gaucher病，Niemann-Pick,Wolman,防治,尽早开始肠内营养防治感染恰当配比静脉营养熊脱氧胆酸鱼油激素其他S-腺苷-L-蛋氨酸，外源性缩胆囊素（CCK）八肽,熊脱氧胆酸治疗早产儿外科术后淤胆,SingaporeMedJ,2006,纳入标准：TPN2周结胆34umol/LTPN前肝功正常全胃肠营养后结胆仍高均除外胆道畸形、肝炎、宫内感染、遗传代谢病、感染,UDCA15-20mg/Kg.dpo,鱼油脂肪乳治疗TPN相关肝损,SafetyandEfficacyofaFish-Oil-BasedFatEmulsionintheTreatmentofParenteralNutrition-AssociatedLiverDiseasePediatrics,2008,0.5g/Kg.d2天1g/Kg.d(12hr),激素治疗,重症病例慎用平衡利弊甲强龙,早产儿TPN应用,氨基酸、脂肪乳小剂量开始，逐渐加量氨基酸、脂肪乳最大量3-3.5g/Kg.d适量热卡，脂肪热量占非蛋白热卡30%50%根据生长发育监测指标调整用量尽早开始经胃肠喂养胃肠内外营养素总和计算发生淤胆减少Cu、Mn，可加用锌、硒维生素、微量元素应用,临床监测指标,生长发育：体重、头围、身长肝功能：GPT，GOT，rGT碱性